[發明專利]阿利吉侖化合物的固態形式

無效

• 申請號: 201080001743.0
• 申請日: 2010-02-05
• 公開（公告）號: CN102046162A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: N·芬克爾斯坦;A·米特爾曼
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: A61K31/165
• 分類號: A61K31/165;C07C237/22
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 關立新;李連濤

相關申請的交叉參考

本申請要求2009年2月5日提交的美國臨時申請NO.61/150,196的利益，其全部內容以引用的方式并入本申請中。

發明的領域

本發明涉及幾種形式的固態阿利吉侖(alis-kiren)化合物及其制備方法。

發明的背景

阿利吉侖半富馬酸鹽的化學名稱為(2S，4S，5S，7S)-N-(2-氨甲酰-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羥基-2，7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富馬酸鹽[C₃₀H₅₃N₃O₆·0.5C₄H₄O₄]，具有以下結構：

它被建議用于治療高血壓，起著腎素抑制劑的作用，并以每天一次的制劑形式，由Novartis公司以TEKTURNA的名稱銷售。在美國專利No.5,559,111中提到了阿利吉侖及其相關化合物，而在Lindsay，K.B等，J.Org.Chem.，Vol.71，pp?4766-4777(2006)和Drugs?of?the?Future，vol.26，No.12，pp?1139-1148(2001)中，提到了阿利吉侖及其相關化合物的合成、藥理作用、藥動力學和臨床研究。

美國出版物No.2006/0154926(US’926)描述了阿利吉侖鹽酸鹽的制備。在US’926中還描述了從阿利吉侖鹽酸鹽制備阿利吉侖半富馬酸鹽。

WO?2007/107317描述了晶態的阿利吉侖硫酸氫鹽的制備。

WO?2007/098503描述了晶態的阿利吉侖硝酸鹽的制備。

WO?2008/055669描述了晶態的阿利吉侖乳清酸鹽的制備。

本發明公開了固態形式的阿利吉侖化合物。

發明概要

本發明提供晶態形式的可藥用的阿利吉侖化合物，即，阿利吉侖半馬來酸鹽，阿利吉侖一馬來酸鹽、阿利吉侖半琥珀酸鹽、阿利吉侖半酒石酸鹽、阿利吉侖一酒石酸鹽、阿利吉侖檸檬酸鹽、阿利吉侖檸檬酸氫鹽、阿利吉侖檸檬酸二氫鹽、阿利吉侖半蘋果酸鹽、阿利吉侖一蘋果酸鹽、阿利吉侖磷酸氫鹽、阿利吉侖硫酸氫鹽、阿利吉侖磷酸二氫鹽、阿利吉侖鹽酸鹽和阿利吉侖氫溴酸鹽。

本發明還提供非晶形式的可藥用的阿利吉侖化合物，即，阿利吉侖半馬來酸鹽，阿利吉侖一馬來酸鹽、阿利吉侖半琥珀酸鹽、阿利吉侖半酒石酸鹽、阿利吉侖一酒石酸鹽、阿利吉侖檸檬酸鹽、阿利吉侖檸檬酸氫鹽、阿利吉侖檸檬酸二氫鹽、阿利吉侖半蘋果酸鹽、阿利吉侖一蘋果酸鹽、阿利吉侖磷酸氫鹽、阿利吉侖硫酸氫鹽、阿利吉侖磷酸二氫鹽、阿利吉侖鹽酸鹽和阿利吉侖氫溴酸鹽。

與已知形式的阿利吉侖或阿利吉侖鹽相比，本發明的實施方案的固態形式能具有至少一種或多種更優越的性能。具體地說，本發明的固態形式能具有改進的特性，例如，較高的結晶度、溶解度、溶解速度，形態、多晶型轉化穩定性、較低的吸濕性、貯存穩定性、可流動性和有利的加工與處理特性，例如可壓縮性和/或堆密度。優選的是，本發明實施方案的固態形式具有有利的形態、結晶度、多晶型穩定性、溶解度、可壓縮性和堆密度以及/或溶解速度。

附圖簡述

圖1是非晶態阿利吉侖半馬來酸鹽的XRPD圖。

圖2是非晶態阿利吉侖馬來酸鹽的XRPD圖。

圖3是非晶態阿利吉侖半琥珀酸鹽的XRPD圖。

圖4是非晶態阿利吉侖半酒石酸鹽的XRPD圖。

圖5是非晶態阿利吉侖一酒石酸鹽的XRPD圖。

圖6是非晶態阿利吉侖檸檬酸二氫鹽的XRPD圖。

圖7是非晶態阿利吉侖檸檬酸氫鹽的XRPD圖。

圖8是非晶態阿利吉侖檸檬酸鹽的XRPD圖。

圖9是非晶態阿利吉侖半蘋果酸鹽的XRPD圖。

圖10是非晶態阿利吉侖一蘋果酸鹽的XRPD圖。

圖11是非晶態阿利吉侖磷酸氫鹽的XRPD圖。

圖12是非晶態阿利吉侖磷酸二氫鹽的XRPD圖。

圖13是非晶態阿利吉侖鹽酸鹽的XRPD圖。

圖14是非晶態阿利吉侖氫溴酸鹽的XRPD圖。

圖15是阿利吉侖鹽酸鹽晶態形式C1的XRPD圖。

圖16是阿利吉侖鹽酸鹽晶態形式C2和XRPD圖。

圖17是阿利吉侖鹽酸鹽晶態形式C3的XRPD圖。