[發明專利]二氟馬來酸苯胺鹽的制備方法

無效

• 申請號: 201010619266.6
• 申請日: 2010-12-31
• 公開（公告）號: CN102531882A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 閭肖波;江靜;柳葉
• 申請（專利權）人: 上海恩氟佳科技有限公司
• 主分類號: C07C57/52
• 分類號: C07C57/52;C07C51/41;C07C211/46;C07C209/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及氟化工領域，具體涉及二氟馬來酸苯胺鹽的合成方法。

背景技術

斑蝥素是鞘翅目芫菁科昆蟲斑蝥的抗癌有效成分，但斑蝥素片表現出較明顯的副作用，臨床使用受到一定影響。斑蝥素具有7-氧雜降冰片結構，這類化合物是一類有重要生理活性的物質，也是一類有用的中間體。在生理活性物質中，如果向某一關鍵部位導入一個氟原子，即含氟斑蝥素，其活性就有可能發生令人驚異的變化，可以期待生理活性充分提高。二氟馬來酸就是合成含氟斑蝥素的重要的中間體，它可與呋喃或環戊二烯反應，得到氟斑蝥素。二氟馬來酸的合成方法在國內鮮見報道。以偏二氯乙烯和三氟氯乙烯為原料經過七步反應，可以合成二氟馬來酸。這種方法步驟多，總收率低，大約為17％。

發明內容

本發明的目的在于提供從易于得到的試劑起始催化合成二氟馬來酸苯胺鹽的方法。現已發現一種二氟馬來酸苯胺鹽的制備方法，以五氟苯酚在過氧乙酸中在70～75攝氏度下氧化，再經苯胺作用得到二氟馬來酸苯胺鹽。

其中，氧化過程中控制溫度為70至75攝氏度。

其中，反應過程控制時間為1.5-2.5h。

根據分批模式，將任選的溶劑、反應物和催化劑供入反應器中。進行加熱至上文限定的溫度。施加所希望的壓力并且保持。反應結束時，根據常規的固/液分離技術，優選經由過濾，分離催化劑。按常規回收所獲得的產物，優選通過蒸餾或者通過液/液萃取。

具體實施方式

下面給出用于舉例說明而非限制性的本發明的示例性實施方案。

在實施例中，轉化率對應于轉化的底物摩爾數與供入的底物摩爾數之比，所給出的收率對應于形成的產物摩爾數與供入的底物摩爾數之比。

實施例1

在250mL三口瓶中加入過氧乙酸50mL，攪拌升溫至60攝氏度，在此溫度下，30min內分多次加入五氟苯酚20g，維持反應溫度70～75攝氏度，反應持續1.5h，保持70攝氏度2.5h，然后用CCl4連續提取反應物中不起反應的五氟苯酚8.5g，持續50h，之后，從剩余的混合物中真空蒸餾出水和醋酸，最后得到熔融狀液體5.86g，在熔融液中加入乙醚5mL，加熱溶解，冰箱冷藏，析出固體，過濾，在濾液中加入苯胺1mL，形成固體，加入乙醇14mL、水2mL，放冰箱冷藏，有結晶析出，過濾，得固體4.46g，收率39％。用乙醇重結晶，重結晶后得固體1.12g。

實施例2

在250mL三口瓶中加入過氧乙酸80mL，攪拌升溫至60攝氏度，在此溫度下，30min內分多次加入五氟苯酚30g，維持反應溫度70～75攝氏度，反應持續1.5h，保持70攝氏度2.5h，然后用CCl4連續提取反應物中不起反應的五氟苯酚10.5g，持續50h，之后，從剩余的混合物中真空蒸餾出水和醋酸，最后得到熔融狀液體8.96g，在熔融液中加入乙醚5mL，加熱溶解，冰箱冷藏，析出固體，過濾，在濾液中加入苯胺2mL，形成固體，加入乙醇19mL、水2mL，放冰箱冷藏，有結晶析出，過濾，得固體8.59g，收率37％。用乙醇重結晶，重結晶后得固體2.02g。

實施例3

在250mL三口瓶中加入過氧乙酸150mL，攪拌升溫至60攝氏度，在此溫度下，30min內分多次加入五氟苯酚50g，維持反應溫度70～75攝氏度，反應持續1.5h，保持70攝氏度2.5h，然后用CCl4連續提取反應物中不起反應的五氟苯酚18.5g，持續50h，之后，從剩余的混合物中真空蒸餾出水和醋酸，最后得到熔融狀液體14.86g，在熔融液中加入乙醚9mL，加熱溶解，冰箱冷藏，析出固體，過濾，在濾液中加入苯胺3mL，形成固體，加入乙醇24mL、水4mL，放冰箱冷藏，有結晶析出，過濾，得固體9.49g，收率38％。用乙醇重結晶，重結晶后得固體2.92g。