[發明專利]一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方法

無效

• 申請號: 201010619002.0
• 申請日: 2010-12-31
• 公開（公告）號: CN102060867A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發明（設計）人: 楊兆輝
• 申請（專利權）人: 大連聯化醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 大連星海專利事務所 21208
• 代理人: 于忠晶

技術領域

本發明涉及有機化合物的合成方法，特別是三氟硼酸鉀化合物的合成方法。

背景技術

三氟硼酸鉀系列化合物因其結構穩定，便于運輸儲存，長期存放而被藥物研發者所廣泛使用。在文獻中，三氟硼酸鉀系列化合物的合成一般采用有機硼酸或硼酸酯的有機溶液與氟氫化鉀的水溶液反應，然后高真空蒸出溶劑和水，所得粗產品或者用丙酮溶解，過濾除去雜質來提純，或者用索氏抽提法用丙酮淋洗出期望的產品。?丙酮溶液然后通過乙醚、MTBE、THF等溶劑析晶得到一個白色的晶體產品。??

從反應方程式和過程描述看該方法簡捷可行，但在實際的生產過程中，該方法存在很多的缺陷，甚至不可放大；第一、原料氟氫化鉀在反應過程中產生氫氟酸，該物質具有極強的腐蝕性，對于設備要求比較特殊，而文獻方法未提出解決辦法；第二、該文獻方法提到高真空下減壓蒸餾去除水，由于是一鍋法合成，整個反應過程中產生大量的無機鹽，在生產上是很難將水蒸餾干凈，第三、該工藝在反應的過程有KF產生，很容易與水形成二水化合物，而該結晶水在工藝條件下是無法去除的，在有水的情況下進行丙酮溶解后進行后處理會兩個問題產生：a、該物料是酸性的無法用金屬或搪瓷材質的設備進行分離；b、在含水的情況用丙酮溶解，無機鹽是很難去除的，很難得到高質量的產品的；這樣的一個方法在生產上是很難進行的，且是不安全的；綜上所述該文獻方法制備三氟硼酸鉀系列化合物是不適合大規模生產放大的。

發明內容

本發明的目的是克服上述不足問題，提供了一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方法，反應條件溫和，操作簡單，能夠放大生產，制得的產品收率高，純度優良，而且大大降低成本。

本發明為實現上述目的所采用的技術方案是：一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方法，室溫條件下，在襯四氟乙烯塑料的反應釜內，加入有機硼酸或有機硼酸酯及溶劑（THF、或MTBE、或乙酸乙酯、或甲醇），在常溫下加入氟氫化鉀和水，攪拌１~12h，反應制得固液混合物；反應結束后，在固液混合物中加入固體含鉀離子的無機或有機堿，中和至PH=7~9，繼續攪拌1~5h；攪拌結束后，直接過濾得到固體粗品；粗品經溶劑溶解、過濾濃縮、加非極性溶劑打漿得到高質量的RBF₃K系列化合物。

所述有機硼酸或有機硼酸酯可以是分離后的純品，也可以是前一步反應的后處理液，無需提純而直接用于下一步反應；其中有機硼酸或有機硼酸脂的制備：以R-X為原料在35~-78℃下，與烷基鋰、有機溶劑溶液或金屬鎂及B(OR)₃或PinBOR反應，反應結束后用硫酸/鹽酸水溶液淬滅反應，得到有機硼酸或有機硼酸酯的溶液（含有機溶劑THF、正己烷、MTBE），具體反應方程式為：

或者

????式中：R是可以生成有機硼酸或有機硼酸酯的任何有機基團。

所述含鉀離子的無機或有機堿采用K₂CO₃、KHCO₃、?K₃PO₄、K₂HPO₄?、KOEt、KOMe或?KOtBu等。

所述固體氟氫化鉀與R-X的摩爾比為1：2~10eq。

所述干燥采用真空干燥或者空氣干燥，干燥溫度在15-60攝氏度之間。

所述粗品溶劑溶解、過濾濃縮、加非極性溶劑打漿：將過濾得到的濕濾餅減壓干燥4~6h；干燥后的粗品用極性有機溶劑（甲醇乙腈、丙酮、DMF、THF、DMSO等）溶解，過濾掉不溶物，得到的母液減壓下蒸除溶劑，之后加入非極性有機溶劑（乙醚、正己烷、正庚烷）進行打漿析晶，或者加入其它弱極性溶劑直接析晶，得到合格的產品。

所述硫酸/鹽酸水溶液淬滅反應，是采用5-15%的硫酸水溶液或鹽酸水溶液調節PH=0~3，分出有機相，然后水相用溶劑MTBE（THF、乙酸乙酯）萃取，合并有機相，得到有機硼酸或有機硼酸酯的溶液。

本發明優點如下:第一、中間體硼酸/硼酸酯不需提純，可直接向下進行成鹽反應；第二、該發明在反應過程中控制了水的加入量，這樣避免了產品在水中的溶解，以致影響收率；第三、該發明通過用固體碳酸鉀的中和即解決了反應液的腐蝕性問題，同時利用同離子效應的原理降低了產品在水中的溶解度，使產品從后處理液中直接沉淀出來從而節省了蒸餾除水的步驟，第四、該發明通過用非極性溶劑正庚烷代替了易燃易爆的溶劑乙醚，通過以上四點的優勢，使用該發明的工藝即能在在大規模生產，也能得到高質量的產品。