[發(fā)明專(zhuān)利]一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010618830.2
• 申請(qǐng)日: 2010-12-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102180848A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 翟富民;陳擁軍;胡全
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇萬(wàn)全特創(chuàng)醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D307/80
• 分類(lèi)號(hào): C07D307/80
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺即決奈達(dá)隆的制備方法，該藥為用于治療房顫的新型抗心律失常藥。

背景技術(shù)

決奈達(dá)隆（dronedarone），化學(xué)名為N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，由世界上第三大制藥企業(yè)法國(guó)賽諾菲－安萬(wàn)特公司（法文：Sanofi-Aventis）開(kāi)發(fā)的一種治療房顫的新型抗心律失常藥。

決奈達(dá)隆是一種多通道阻滯劑,與胺碘酮一樣,兼具Ⅰ～Ⅳ類(lèi)抗心律失常藥物(Vaughan-Williams分類(lèi))的特性。藥理學(xué)研究中,決奈達(dá)隆的電生理學(xué)和血液動(dòng)力學(xué)特性與胺碘酮相似，胺碘酮是最有效的抗心律失常藥物之一，尤其在治療房顫時(shí)，對(duì)心臟的副作用小，且少有尖端扭轉(zhuǎn)室速的危險(xiǎn)，但是其對(duì)心臟的外副作用限制了該藥的長(zhǎng)期使用，而新藥決奈達(dá)隆通過(guò)改變胺碘酮的結(jié)構(gòu)，保留了其有效性，減低了其不良反應(yīng)，成為了目前治療房顫抗心律失常的最有效的一種新藥。

隨著心血管類(lèi)疾病患者的數(shù)量的增加，決奈達(dá)隆做為一種用于患有陣發(fā)性或持續(xù)性房顫或房撲患者;有房顫或房撲病史并合并心血管危險(xiǎn)因素的患者的新藥，具有較大的市場(chǎng)，開(kāi)發(fā)它能夠帶來(lái)不錯(cuò)的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

專(zhuān)利US20050049302中報(bào)道了合成決奈達(dá)隆的方法，如下式所示：

該方法兩個(gè)原料的制備成本較高，在已公開(kāi)的關(guān)于決奈達(dá)隆制備方法的報(bào)道中，沒(méi)有有效解決上述問(wèn)題的方法。

鑒于決奈達(dá)隆的藥學(xué)價(jià)值及良好的市場(chǎng)前景，尋找一種低成本的合成決奈達(dá)隆的有效方法是勢(shì)在必行的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供了一種新型抗心律失常藥決奈達(dá)隆的制備方法。

本發(fā)明的決奈達(dá)隆的制備方法，其包含下述步驟：

（1）化合物Ⅳ與二丁胺在有機(jī)溶劑中進(jìn)行取代反應(yīng)得到中間體化合物Ⅴ，其化學(xué)反應(yīng)式如下：

；

（2）化合物Ⅴ在有機(jī)溶劑中催化劑作用下通過(guò)還原反應(yīng)，得到中間體Ⅵ，其化學(xué)反應(yīng)式如下：

；

（3）化合物Ⅵ在有機(jī)溶劑中與甲烷磺酰氯通過(guò)磺酰化反應(yīng)，得到終產(chǎn)品決奈達(dá)隆，其化學(xué)反應(yīng)式如下：

。

其中，化合物Ⅳ為2-丁基-3-{4-[3-(甲磺酸基)丙氧基]苯甲酰基-5-硝基}苯并呋喃；

化合物Ⅴ為2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺基)丙氧基]苯甲酰基-5-硝基}苯并呋喃；

化合物Ⅵ為2-丁基-3-{4-[3-(二丁胺基)丙氧基]苯甲酰基-5-氨基}苯并呋喃；

化合物Ⅶ為N-{2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基}甲磺酰胺,即決奈達(dá)隆。

步驟（1）的反應(yīng)溫度為30～180℃，優(yōu)選39～145℃；反應(yīng)時(shí)間為20～80h，優(yōu)選30～45h；步驟（1）所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮中的一種或多種，優(yōu)選甲苯；其有機(jī)溶劑的用量的體積為化合物Ⅳ的質(zhì)量的2～10倍，優(yōu)選3～7倍。

步驟（1）中的二丁胺的用量為化合物Ⅳ的摩爾量的1.5～8倍，優(yōu)選2～6倍。

步驟（2）的反應(yīng)溫度為20～120℃，優(yōu)選39～85℃；反應(yīng)的時(shí)間為8～25h，優(yōu)選10～20h；步驟（2）所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷中的一種或多種，優(yōu)選甲醇、乙醇；其有機(jī)溶劑的用量的體積為化合物Ⅳ的質(zhì)量2～13倍，優(yōu)選4～8倍。

步驟（2）的反應(yīng)為在催化劑Pd/C的作用下，化合物Ⅴ與氫氣進(jìn)行反應(yīng)，所述的催化劑Pd/C的用量為化合物Ⅳ的摩爾量的0.0001～0.005倍；所述的氫氣用量為使反應(yīng)體系的壓力保持在0.1～3Mpa，優(yōu)選0.2～2Mpa。

步驟（3）的反應(yīng)溫度為30～150℃，優(yōu)選50～110℃；反應(yīng)的時(shí)間為6～25h，優(yōu)選8～20h；步驟（3）所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、三氯甲烷中的一種或多種，優(yōu)選甲苯、二氯乙烷；其有機(jī)溶劑的用量的體積為化合物Ⅵ的質(zhì)量的3～13倍，優(yōu)選4～8倍。

步驟（3）中的甲烷磺酰氯的用量為化合物Ⅵ的摩爾量的0.8～5倍，優(yōu)選1～3倍。

本發(fā)明的制備方法中的各優(yōu)選條件可任意組合即得本發(fā)明的各優(yōu)選實(shí)施例。

本發(fā)明提供的這種決奈達(dá)隆的制備方法，可控性強(qiáng)，成本較低，收率較高，該藥能有效治療房顫、房撲等心律失常疾病，并對(duì)心血管疾病以及并發(fā)癥也有較好的治療效果。

具體實(shí)施方式