[發明專利]一種決奈達隆新關鍵中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201010618827.0
• 申請日: 2010-12-31
• 公開（公告）號: CN102180847A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發明（設計）人: 翟富民;陳擁軍;胡全
• 申請（專利權）人: 江蘇萬全特創醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種決奈達隆關鍵中間體4-(3-甲磺酸丙氧基)苯甲酸的制備方法，該中間體用于治療房顫的新型抗心律失常藥決奈達隆的制備。

背景技術

決奈達隆（dronedarone），化學名為N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，由世界上第三大制藥企業法國賽諾菲－安萬特公司（法文：Sanofi-Aventis）開發的一種治療房顫的新型抗心律失常藥。

決奈達隆是一種多通道阻滯劑,與胺碘酮一樣,兼具Ⅰ～Ⅳ類抗心律失常藥物(Vaughan-Williams分類)的特性。藥理學研究中,決奈達隆的電生理學和血液動力學特性與胺碘酮相似。胺碘酮是最有效的抗心律失常藥物之一，尤其在治療房顫時，對心臟的副作用小，且少有尖端扭轉室速的危險，但是其對心臟的外副作用限制了該藥的長期使用。而新藥決奈達隆通過改變胺碘酮的結構，保留了其有效性，減低了其不良反應，成為了目前治療房顫抗心律失常的最有效的一種新藥。

隨著心血管類疾病患者的數量的增加，決奈達隆做為一種用于患有陣發性或持續性房顫或房撲患者、有房顫或房撲病史并合并心血管危險因素的患者的新藥，具有較大的市場，開發它能夠帶來不錯的經濟效益和社會效益。

專利US20050049302中報道了合成決奈達隆的關鍵中間體Ⅺ的方法，如下式所示：

該方法在合成式Ⅷ化合物時容易產生副產物。而且副產物混雜于產品中難以分離，必須采用柱層析的方法。從而加大了制備式Ⅺ化合物的難度，提高了成本。在已公開的關于決奈達隆制備方法的報道中，沒有有效解決上述問題的方法。

鑒于決奈達隆的藥學價值及良好的市場前景，尋找一種能以較高收率、低成本的合成的決奈達隆新的關鍵中間體的有效方法是勢在必行的。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供了一種決奈達隆的新關鍵中間體的制備方法。

本發明的一種決奈達隆關鍵中間體的制備方法，其包含下述步驟：

(1)化合物I與氯化亞砜進行酰化反應得到中間體化合物II，其化學反應式如下：

；

(2)化合物II與化合物III在有機溶劑中以三氯化鋁為催化劑進行傅克酰基化反應，得到決奈達隆關鍵中間體IV，其化學反應式如下：

?。

其中，化合物I為4-[3-（甲磺酸基）丙氧基]苯甲酸；

化合物II為?4-(3-甲磺酸基丙氧基)苯甲酰氯；

化合物III為2-丁基-5-硝基苯并呋喃；

化合物IV為2-丁基-3-{4-[3-(甲磺酸基)丙氧基]苯甲酰基-5-硝基}苯并呋喃。

步驟(1)采用SOCl₂自身作為溶劑與化合物I進行酰化反應，反應溫度為20～100℃，優選50～80℃；反應時間為6～20h，優選8～15h；步驟(1)中SOCl₂用量的體積為化合物I的質量的2～10倍，優選3～6倍。

步驟(2)化合物II與化合物III按摩爾比1:(0.8～2)，優選1:(1～1.2)反應，得到關鍵中間體Ⅳ，反應溫度為20～180℃，優選39～145℃；反應時間為15～35h，優選20～30h。

步驟(2)中的有機溶劑為四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、二甲苯、丙酮中的一種或多種，優選四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一種或多種；有機溶劑用量的體積為化合物III質量的2～13倍，優選4～8倍。

步驟(2)中三氯化鋁的用量為化合物III的摩爾量的1.1～5.5倍，優選1.5～3.5倍。

本發明提供的這種決奈達隆新關鍵中間體的制備方法，可控性強，成本較低，收率較高，通過該中間體制備的決奈達隆能有效治療房顫、房撲等心律失常疾病，并對心血管疾病以及并發癥也有較好的治療效果。

具體實施方式

下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明并不受其限制。

實施例1

(1)?4-(3-甲磺酸基丙氧基)苯甲酰氯（化合物II）的制備

于3000ml三口燒瓶中，加入900?ml氯化亞砜，274g（1.0mol）?4-[3-（甲磺酸基）丙氧基]苯甲酸（化合物I）加入到反應體系中，于76℃下反應8h，蒸干氯化亞砜，直接用于下步反應；

(2)?2-丁基-3-{4-[3-(甲磺酸基)丙氧基]苯甲酰基-5-硝基}苯并呋喃（化合物IV）的制備