[發明專利]一種美羅培南三水合物的制備方法

有效

• 申請號: 201010614524.1
• 申請日: 2010-12-21
• 公開（公告）號: CN102532140A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 張金生;唐明;羅德琴
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團西南合成制藥股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06;C07D477/08
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，具體而言，涉及一種美羅培南三水合物的制備方法。

背景技術

美羅培南是一種廣譜碳青霉烯類抗生素，是一種具有非常廣泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治療多種不同的感染，包括腦膜炎及肺炎，與亞胺培南和厄它培南相似。美羅培南具有療效確切，質量穩定性高，不易產生耐藥等一般抗生素不具備的優點。

美國專利文獻US4888344第一次公開了美羅培南及其制備方法，其通過兩次氫解脫去保護基團，該制備方法存在反應路線長，收率低，操作復雜，質量較差等缺點。

PCT專利文獻WO2006/035300公開了類似的制備方法，其通過兩相溶劑體系(乙酸乙酯和水)去制備美羅培南三水合物，也存在反應收率不高，反應時間長，濾過困難等問題，不適合工業化規模生產要求。

發明內容

為解決上述現有技術中存在的問題，本發明提供一種美羅培南三水合物的制備方法。

具體而言，本發明提供：

(1)一種美羅培南三水合物的制備方法，該方法包括：在混合溶劑體系中在催化劑的作用下，使式(I)所示的化合物進行如下所示的氫解脫保護反應，以得到式(II)所示的美羅培南三水合物，

其中，式(I)中PNB表示對硝基芐基、PNZ表示對硝基芐氧基羰基，并且所述混合溶劑包含水、水溶性溶劑和非水溶性溶劑。

(2)根據(1)所述的方法，其中，所述非水溶性溶劑能溶解式(I)所示的化合物。

(3)根據(2)所述的方法，其中，所述非水溶性溶劑為鹵代烴類溶劑、酯類溶劑中的一種或多種。

(4)根據(3)所述的方法，其中，所述非水溶性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一種或多種。

(5)根據(3)或(4)所述的方法，其中，所述非水溶性溶劑為乙酸乙酯。

(6)根據(1)所述的方法，其中，所述水溶性溶劑為酮類溶劑、醇類溶劑、酰胺類溶劑、醚類溶劑中的一種或多種。

(7)根據(6)所述的方法，其中，所述水溶性溶劑為四氫呋喃、甲乙酮、二乙基甲酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇中的一種或多種。

(8)根據(6)或(7)所述的方法，其中，所述水溶性溶劑為丙酮和/或甲醇。

(9)根據(1)所述的方法，其中，所述水、所述水溶性溶劑和所述非水溶性溶劑的體積比為1∶(0.5-2)∶(0.5-2)。

(10)根據(9)所述的方法，其中，所述水、所述水溶性溶劑和所述非水溶性溶劑的體積比為1∶0.75∶0.75。

(11)根據(1)所述的方法，其中，所述反應是在壓力為0.05-3MPa的條件下進行的。

(12)根據(11)所述的方法，其中，所述壓力為0.1-0.2MPa。

(13)根據(1)所述的方法，其中，所述反應是在溫度為20℃-50℃的條件下進行的。

(14)根據(13)所述的方法，其中，所述溫度為30℃-40℃。

(15)根據(1)所述的方法，其中，所述反應是在pH值為5.0-8.0的條件下進行的。

(16)根據(15)所述的方法，其中，所述pH值為6.0-7.5。

(17)根據(16)所述的方法，其中，所述pH值是通過采用嗎啉緩沖液、N-甲基嗎啉緩沖液、吡啶緩沖液、2-甲基吡啶緩沖液或2，6-二甲基吡啶緩沖液來調節得到的。

(18)根據(1)所述的方法，其中，所述催化劑為鈀/碳。

本發明的方法與現有技術相比具有以下優點和積極效果：

1.提高了產品的質量和收率。

在本發明中，由于溶劑體系的增加，使得在低溫低壓的條件下就能溫和快速的氫解，避免了產品因反應時間長而產生開環分解以及副反應生成雜質，反應過程容易控制，產品收率有顯著的提高，現有技術的產品收率不到50％，而本發明的產品收率提高了7-30％，而且所得產品質量可達到USP32標準。

2.簡化了生產工藝，縮短了生產周期。

本發明氫解脫保護的條件簡便，反應后濾過簡單快速。本發明氫解過程沒有苛刻的反應條件，反應溫和，過程容易控制，對催化劑鈀/碳的要求較低，反應后處理更方便，單批生產周期節約了5～10小時，更符合工業化生產要求。

3.經濟環保，適合工業化生產。

首先，本發明可對鈀/碳和各步反應溶劑進行回收利用，減少了對環境的污染，大大降低了生產成本，更增加了成本效率。其次，本發明所用原料價格便宜，很容易實現大規模生產。