[發明專利]一種麥迪霉素的結晶方法

有效

• 申請號: 201010614385.2
• 申請日: 2010-12-21
• 公開（公告）號: CN102532222A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 趙德;易昆
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團重慶大新藥業股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/06
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體而言，涉及一種新的麥迪霉素結晶方法。

背景技術

麥迪霉素是十六元環大環內酯抗生素，屬于大環內酯類多組分抗生素，含有A₁、A₂、A₃、A₄四個組分。作為藥用的主要是其中的A₁組分，且其含量應不低于75％。麥迪霉素分子結構如(I)所示：

其中A₁組分中R＝COCH₂CH₃。

麥迪霉素目前的結晶方法為：通過前期操作將麥迪霉素富集在酸性水溶液中(其過程可以包括：發酵液→過濾→有機溶劑萃取→酸性緩沖液轉入水中)，再往其中加入堿性溶液。由于麥迪霉素在堿性條件下水溶性低，隨著pH的上升，麥迪霉素逐步析出。此方法存在諸多問題，質量難以提高。該方法得到的成品主要存在以下不足：

1.雜質含量高。麥迪霉素有效組份為麥迪霉素A₁，其最大紫外吸收波長應在231～232nm，在280nm處基本無吸收。而部分雜質則在280nm處有最大紫外吸收。因此測定280nm吸收值與232nm吸收值的比例可以分析出此類雜質的含量。目前的結晶工藝得到的產品中，此比例數據較高且非常不穩定，在1∶30～1∶5之間；

2.殘留溶劑高或需要煩瑣的工藝處理后才能得到合格的產品；

3.因結晶過程為水相結晶，如采用加熱干燥的方法進行干燥，會出現水解破壞的情況，從而導致產品含量降低。

發明內容

為解決上述現有技術中存在的問題，本發明提供一種麥迪霉素結晶方法。

(1)一種麥迪霉素的結晶方法，該方法包括：將麥迪霉素粗品用混合溶劑進行結晶以使麥迪霉素析出，其中所述混合溶劑包括：

1)第一溶劑，所述第一溶劑為C₁-C₆的醛類溶劑或C₃-C₈的酮類溶劑；

2)與所述第一溶劑互溶的第二溶劑；

并且所述麥迪霉素在所述第一溶劑中的溶解度高于在所述第二溶劑中的溶解度。

(2)根據(1)所述的方法，其中，所述麥迪霉素易溶或可溶于所述第一溶劑，而不溶或微溶于所述第二溶劑。

(3)根據(1)所述的方法，其中，所述第一溶劑為甲醛、乙醛、正丁醛、異丁醛、丙酮、丁酮、環己酮、2-庚酮、2-辛酮中的一種或多種。

(4)根據(1)所述的方法，其中，所述第二溶劑為正己烷、辛烷、環己烷、甲醇、乙醇、水中的一種或多種。

(5)根據(1)-(4)中任一項所述的方法，其中，所述第一溶劑為異丁醛，所述第二溶劑為正己烷、辛烷、環己烷中的一種或多種。

(6)根據(5)所述的方法，其中，所述第一溶劑為異丁醛，所述第二溶劑為正己烷。

(7)根據(1)-(4)中任一項所述的方法，其中，所述第一溶劑為丙酮，所述第二溶劑為甲醇、乙醇、水中的一種或多種。

(8)根據(7)所述的方法，其中，所述第一溶劑為丙酮，所述第二溶劑為乙醇和水。

(9)根據(1)-(4)中任一項所述的方法，其中，所述第一溶劑為2-辛酮，所述第二溶劑為辛烷。

(10)根據(1)所述的方法，其中，先將所述麥迪霉素粗品溶解于所述第一溶劑中，再向所得溶液中加入所述第二溶劑。

(11)根據(10)所述的方法，其中，所述結晶是通過控制溫度實現的。

(12)根據(10)所述的方法，其中，所述結晶是通過控制溫度和通過控制所述第二溶劑的滴加速度實現的。

(13)根據(11)或(12)所述的方法，其中，所述的控制溫度的過程包括使所述溫度從60℃降低至-20℃。

(14)根據(13)所述的方法，其中，所述的控制溫度的過程包括使所述溫度從50℃降低至20℃。

(15)根據(1)所述的方法，其中，當所述第二溶劑不是水時，將所析出的麥迪霉素在60-80℃的溫度下進行干燥。

本發明的結晶方法與現有技術相比具有以下優點和積極效果：

1.成品雜質含量大幅降低。根據本發明的結晶方法得到的麥迪霉素結晶成品在280nm波長紫外吸收值與232nm波長處吸收值比例小于1∶30；

2.成品中殘留的有機溶劑含量低，其中，殘留的有機溶劑含量不超過0.2％；

3.成品中麥迪霉素的含量比結晶前提高10％以上。