[發明專利]抗流感藥物達菲的中間體化合物及其合成方法和用途

有效

• 申請號: 201010613246.8
• 申請日: 2010-12-17
• 公開（公告）號: CN102127003A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: 馬大為;朱少林;俞壽云;王優;周強輝
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所;聯化科技股份有限公司
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48;C07C233/31;C07C231/12;C07C233/43;C07D213/73;C07C271/18;C07C269/06;C07C233/32;C07C321/22;C07C319/18;C07D207/14
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

1.一種手性胺基化合物，其特征是具有如下任一結構式：

其中，R₁為1～10個碳的烷基，1～10個碳的烷氧基，2～6個碳的烯基，R₄取代的1～4個碳的烷基，5～12個碳的芳香基，吸電子基或給電子基單取代或多取代的5～12個碳的芳香基；

所述的R₄為氨基、取代的胺基、羥基、取代的羥基、2～10個碳的烷羰氧基或2～6個碳的烯基；所述的取代的胺基上的取代基為叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、乙酰基、三氟甲基羰基或鄰苯二甲酰基所述的取代的羥基上的取代基為芐基、乙酰基、甲氧甲基、二甲基叔丁基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、二苯基叔丁基硅基或2-四氫吡喃基；

其中R₂和R₃獨立的為氮的保護基或氫；所述的氮的保護基為叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、乙酰基、三氟甲基羰基、鄰苯二甲酰基或其它酰基類保護基。

2.如權利要求1所述的手性胺基化合物，其特征是：R₁為1～4個碳的烷基，1～4個碳的烷氧基，R₄取代的1～4個碳的烷基，苯基，吸電子基或給電子基單取代、二取代或三取代的苯基。

3.如權利要求1或2所述的手性胺基化合物，其特征是所述的吸電子基是鹵素、腈基或硝基，所述的給電子基是1～4個碳的烷基、1～4個碳的烷氧基、羥基或胺基。

4.如權利要求1所述的手性氨基化合物，其特征是：R₁中，1～10個碳的烷氧基為3-戊氧基。

5.如權利要求1或2所述的手性氨基化合物，其特征是：R₁中，2～6個碳的烯基為異丁烯基。

6.如權利要求1所述的手性胺基化合物，其特征具有如下結構式或其對映體：

其中，Boc＝叔丁氧羰基；Bn＝芐基；Ac＝乙酰基；Phth＝鄰苯二甲酰基Cbz代表芐氧羰基。

7.一種如權利要求1所述的手性胺基化合物的合成方法，其特征是在-20～30℃下和溶劑中，在催化劑、添加劑存在下，醛R₁CH₂CHO與硝基烯O₂NCH₂CH₂NR₂R₃反應10分～48小時；

所述的醛、硝基烯、催化劑和添加劑的摩爾比是(1.0-4.0)∶(1.0-2.0)∶(0.01-0.20)∶(0-0.50)；

所述的添加劑是醋酸、氯乙酸、溴乙酸、乙酸鈉、苯甲酸和取代的苯甲酸中的一種或多種；

所述的催化劑具有如下結構式：

其中，R₁、R₂和R₃如權利要求1～6任一項所述。

8.如權利要求7所述的手性胺基化合物的合成方法，其特征是所述的溶劑是水、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚和二甲基亞砜中的一種或多種。

9.一種如權利要求1所述的手性胺基化合物作為中間體在制備達菲或手性四氫吡咯胺藥物中的應用。

10.一種達菲的制備方法，其特征在于包含下列步驟：

(1)將化合物II進行硝基的還原反應，制得化合物I，即可；

(2)將化合物I進行脫去R₅SH的反應，即可；

其中，R₅表示未取代、單取代或多取代的6～12個碳的芳基，或者1～6個碳的烷基，芳基取代基為鹵素、硝基、1～3個碳的烷基或1～3個碳的烷氧基。