[發(fā)明專利]一種適于制備博來霉素及其同系物水溶制劑的水溶基質(zhì)

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010611262.3
• 申請(qǐng)日: 2010-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN102120032A
• 公開（公告）日: 2011-07-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 閆軍;王曉東;陳聲利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濟(jì)南市皮膚病防治院
• 主分類號(hào): A61K47/34
• 分類號(hào): A61K47/34;A61K38/14;A61K9/00;A61K9/06;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種水溶基質(zhì)，尤其涉及一種不含水但能水溶的基質(zhì)及其在制備博來霉素或其同系物平陽霉素、博安霉素或博寧霉素水溶性制劑中的應(yīng)用。

技術(shù)背景

博來霉素又稱爭光霉素，有多個(gè)組分組成，博來霉素以A₂為主組成，平陽霉素為A₅，博安霉素為A₆，博寧霉素為乙酰化博安霉素。

博來霉素與鐵的復(fù)合物嵌入DNA，引起DNA單鏈和雙鏈斷裂。它不引起RNA鏈斷裂。作用的第一步是本品的二噻cuo環(huán)嵌入DNA的G-C堿基對(duì)之間，同時(shí)末端san肽氨基酸的zheng電荷和DNA磷酸基作用，使其解鏈。作用的第二步是本品與鐵的復(fù)合物導(dǎo)致超氧或羥自由基的生成，引起DNA鏈斷裂。

平陽霉素系從我國浙江平陽縣的土壤中分離得到的一種抗生素，與博來霉素結(jié)構(gòu)相近。平陽霉素作用機(jī)制亦與博來霉素相似，主要抑制胸腺嘧啶核苷摻入DNA，與DNA結(jié)合，使之破壞，破壞DNA模板，阻止DNA復(fù)制，促使癌細(xì)胞變性、壞死。實(shí)驗(yàn)研究表明，對(duì)小鼠皮下接種結(jié)腸癌C26、食管癌SGA-73和Lewis肺癌的抗腫瘤作用均強(qiáng)于MMC和博來霉素。博來霉素為細(xì)胞周期非特異性藥物，具有抗腫瘤活性強(qiáng)、抗瘤譜廣、見效快、療程短、副作用輕、對(duì)造血和免疫功能基本無損害等特點(diǎn)。

博安霉素為我國首創(chuàng)開發(fā)的抗腫瘤抗生素一類新藥。是輪枝鏈霉素菌平陽新變種所產(chǎn)生，屬于平陽霉素和博萊霉素的更新?lián)Q代產(chǎn)品。博安霉素除了具有與博來霉素相同的抗癌譜外，還對(duì)肝癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸癌有很高的抑制能力，而且肺毒性顯著低于其他同類產(chǎn)品，是新一代低毒高效的腫瘤化療產(chǎn)品。

博寧霉素藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)：①對(duì)人乳頭瘤病毒(HPV)治療作用的研究尚無動(dòng)物模型，因此以博寧霉素純品制成的霜?jiǎng)?duì)牛乳頭瘤病毒引起的牛乳指狀瘤和扁平疣進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明有十分良好的療效。②以博寧霉素純品制成的注射劑對(duì)牛乳癬模型的作用顯著肯定，對(duì)寵物的類牛皮癬和脂溢性皮炎療效顯著。③抗腫瘤作用：對(duì)小鼠的艾氏腹水癌、S-180、食管癌、肝癌抑制率均在90％以上。生物學(xué)特點(diǎn)：①博寧霉素的急性毒性LD50：靜脈給藥的LD50為小鼠239.7mg/kg，大鼠213.89mg/kg。博寧霉素的毒性明顯低于同類化合物。②肺毒性低：以日本近年來上市的以肺毒性低為特點(diǎn)的培洛霉素(Pepleomycin)為對(duì)照，結(jié)果表明，5mg/kg劑量時(shí)博寧霉素與培洛霉素引起的肺毒性程度相似，10mg/kg劑量時(shí)博寧霉素比培洛霉素引起的肺素性顯著輕微。③皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)：4‰和8‰博寧霉素的軟膏對(duì)兩種動(dòng)物損傷皮膚均無刺激作用。④透皮實(shí)驗(yàn)表明博寧霉素不能透皮吸收。⑤它可以注射，也可以外用，不損傷免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)。

由于博來霉素或其同系物平陽霉素、博安霉素、博寧霉素等具有相似的藥理作用，與其他抗腫瘤藥物比較局部刺激性較小，目前越來越多的被局部應(yīng)用治療各種皮膚病，如銀屑病、白癜風(fēng)、尖銳濕疣、血管瘤等。但由于其易水解，尚沒有合適的外用制劑問世。

鑒于此，開發(fā)適于配制的博來霉素或其同系物平陽霉素、博安霉素、博寧霉素等不含水但可水溶制劑具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種適于制備博來霉素及其同系物水溶制劑的水溶基質(zhì)，及其在制備博來霉素水溶性制劑、平陽霉素水溶性制劑、博安霉素水溶性制劑或博寧霉素水溶性制劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述適于制備博來霉素及其同系物水溶制劑的水溶基質(zhì)，其特征在于，由如下重量份的組分共融混勻制成：

聚氧乙烯(40)硬脂酸酯?????????30～40份

脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)????70～60份。

上述水溶基質(zhì)優(yōu)選由如下重量份的組分共融混勻制成：

聚氧乙烯(40)硬脂酸酯?????????30份

脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)????70份。

上述水溶基質(zhì)在制備博來霉素水溶性制劑、平陽霉素水溶性制劑、博安霉素水溶性制劑或博寧霉素水溶性制劑中的應(yīng)用。

其中，具體實(shí)施方式是以所述水溶基質(zhì)為基質(zhì)加入博來霉素，配制成以質(zhì)量百分比計(jì)含博來霉素0.1％～0.2％的水溶膏或水溶棒；或者，以所述水溶基質(zhì)為溶劑加入平陽霉素，配制成以質(zhì)量百分比計(jì)含平陽霉素0.1％～0.2％的水溶膏或水溶棒；或者，以所述水溶基質(zhì)為溶劑加入博安霉素，配制成以質(zhì)量百分比計(jì)含博安霉素0.1％～0.2％的水溶膏或水溶棒；或者，以所述水溶基質(zhì)為溶劑加入博寧霉素，配制成以質(zhì)量百分比計(jì)含博寧霉素0.1％～0.2％的水溶膏或水溶棒。