[發明專利]左旋氨氯地平奧美沙坦酯片制備方法

無效

• 申請號: 201010609109.7
• 申請日: 2010-12-28
• 公開（公告）號: CN102028688A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 馬超
• 申請（專利權）人: 北京邁勁醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/4178;A61K9/20;A61K9/28;A61P9/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及左旋氨氯地平與奧美沙坦酯組成的復方口服片制的制備方法。

背景技術

奧美沙坦酯(Olmesartan?medoxomil)是一種新型向管緊張素II受體拮抗劑(ARB)，其化學名稱為2，3-二羥基-2-丁烯基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[p-(o-1H-四唑-5-苯基)芐基]咪唑-5-羧酸，環2，3-碳酸酯，結構式如下。

奧美沙坦是以酯的形式來制造及供應。其穩定性試驗提示，其引濕性并不強，但在濕度大的條件不穩定，尤其在濕熱條件下不穩定。其片劑在包裝中需加入干燥劑，并隨著濕度的增加有關物質增加，含量下降。

左旋氨氯地平(levamlodipine)是長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。是氨氯地平采用手性拆分法得到的純光學物質。1995年美國輝瑞公司申請了氨氯地平有效成份的專利。公開了左旋氨氯地平活性是右旋氨氯地平的1000倍。是消旋體氨氯地平的2倍。左氨氨氯地平的化學名稱為(s)-(-)-3乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，結構式如下所示。

左旋氨氯地平以苯磺酸鹽，馬來酸鹽及甲磺酸鹽等鹽的形式使用。

發明內容

以治療高血壓特別是患者的目標血壓無法僅以單一藥劑實現時，左旋氨氯地平與奧美沙坦酯的作用機制為良好配合。對于包含活性成份左旋氨氯地平與奧美沙坦酯的固定劑量組成的產品需求不斷增加。然而，左旋氨氯地平與奧美沙坦酯分子結構中均含有酯健，具有不穩定的因素。因此，口服固定劑量組合劑型要組合藥理作用，足夠的穩定性及可靠的制造方法必須克服許多技術問題。本發明的目的是為提供此種固定劑量組合劑提供較優的制備方法。

原輔料相容性試驗及兩主成份相容性試驗表明，左旋氨氯地平、奧美沙坦酯及兩者與相關輔料混合后置高溫、高濕、光照條件下放置后，考察穩定性，發現兩種活性成份在吸濕條件下不穩定，尤其是含有偏堿性輔料存在下更不穩定性，而且，比表面積越大，吸濕越明顯，結果越不穩定，尤其在濕熱條件下更不穩定，其中奧美沙坦酯的不穩定性表現突出；在光照條件下穩定性與單個原料藥相比均降低。鑒于這樣的預試驗結果，得到的結論要制得穩定性固定劑量組合物，散劑表面積較大不適宜，膠囊劑囊殼易吸濕也不是很理想?？诜腆w制劑片劑成為了最佳選擇劑型。同時對于左旋氨氯地平奧美沙坦酯的組合，要組合足夠藥物穩定性、兩種活性成份最適宜的藥物釋放，藥理功效及可靠制造方法是非濕法制粒，這樣可避免活性成份在濕熱條件下降解，同時生產效率也提高。并且達到更好的效果還可以包衣。

解決兩種固定劑量組合物制成片劑的穩定性有以下幾種方法。其包含兩種活性性成份與不同的方式組合，但都盡可能不接觸過多的水份。方法包含奧美沙坦酯與左旋氨氯地平與流動性好的輔料混合后直接壓片；可以將左旋氨氯地平與奧美沙坦酯與輔料混合后經干法制粒后壓片。還可以將左旋氨氯地平與奧美沙坦酯分別與輔料混合后均經干法制粒后再混合壓片。以上三種制備方案制得的產品可以是素片也可以包衣片。還包括奧美沙坦酯與適宜輔料干法制粒壓片后，包隔離衣后，再將左氨氯地平用全醇型包農劑溶解后包在奧美沙坦酯的外層，左旋氨氯地平的均勻度非常好。

本發明的素片及包衣片包含左旋氨氯地平0.5mg至10mg，優選1.25mg至5mg，再優選2.5mg～5mg。

奧美沙坦酯的優選劑量為5mg至80mg，優選10mg至80mg，再優選20mg至40mg。

左旋氨氯地平的優選劑量是1.25mg、2.5mg、5mg；奧美沙坦酯的優選劑量是10mg、20mg、40mg。

目前，優選形式分別包含左旋氨氯地平及奧美沙坦酯1.25mg/10mg、2.5mg/20mg、2.5mg/40mg、5mg/40mg組成的片劑。

上述形式組合的左旋氨氯地平與奧美沙坦與適宜的輔料混合物直接壓片。適宜的輔料包括稀釋劑、崩解劑，流動性控制劑。稀釋劑具體實施例是可壓性淀粉，微晶纖維素、直壓乳糖、直壓甘露醇中的一種或組合，稀釋可壓性淀粉及直壓甘露醇是優選的稀釋劑。崩解劑具體實施例是低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮。優選羧甲基淀粉鈉；流動性控制劑具體實施例中包含二氧化硅，硬脂酸鎂，硬脂基富馬酸鈉，優選硬脂酸鎂。