[發明專利]一種拉帕替尼及其鹽的合成方法

有效

• 申請號: 201010606387.7
• 申請日: 2010-12-27
• 公開（公告）號: CN102532109A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 朱國榮;顏軍;柳志煒;葉德
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D405/10
• 分類號: C07D405/10;C07F5/02;C07D239/94;C07C255/61;C07C253/30
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技術領域

本發明涉及的是一種新的拉帕替尼及其二對甲苯磺酸鹽一水合物，以及相關中間體的制備方法。

背景技術

拉帕替尼(Lapatinib)是葛蘭素史克公司開發的一種酪氨酸酶抑制劑(TKI)，作用于表皮生長因子受體EGFR和HER-2兩個靶點，用于治療晚期乳腺癌，已在臨床廣泛應用。其化學名為：N-[3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺。

化學結構如式I所示：

臨床上，以拉帕替尼二對甲苯磺酸鹽一水合物(Tykerb，I’)的形式使用。

專利WO9935146、WO0104111、WO0202552、WO05046678、WO08067144以及文獻Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters?16(2006)4686-4691等報道了拉帕替尼、拉帕替尼二對甲苯磺酸鹽一水合物，及其相關中間體的制備方法。已知合成路線中，以6-鹵代-喹唑啉-4-酮(II)為原料，與氯代試劑如二氯亞砜(SOCl₂)、三氯氧膦(POCl₃)反應制備6-鹵代-4-氯喹唑啉(III)，再與3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺(IV)經取代反應得中間體N-[3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基]-6-(溴)碘喹唑啉-4-胺(V)。中間體N-[3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(V)與糠醛衍生物(VI)通過過渡金屬催化的偶聯反應得5-[4-({3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]-2-呋喃甲醛(VII，Z＝CHO)。化合物VII與2-甲磺酰乙胺鹽酸鹽或游離堿(VIII)經還原胺化反應制備拉帕替尼(I)，如反應式1所示：

反應式1：

其中，6-鹵代-喹唑啉-4-酮(II)雖然已商品化，但價格昂貴，一般由2-氨基-5-鹵代苯腈(IX)通過以下方法合成，如反應式2所示：

反應式2：

上述已知專利合成方法中，存在一些缺陷，例如：關鍵中間體6-鹵代-4-氯喹唑啉(III)不穩定，由6-鹵代-喹唑啉-4-酮(II)與過量的氯代試劑如二氯亞砜(SOCl₂)、三氯氧膦(POCl₃)反應制備，工業生產中污染大，工業操作困難，產物N-[3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(V)的純度較差。

此外，已報道專利的合成方法中，采用線性合成策略，利用N-[3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(V)先后與糠醛衍生物(VI)、2-甲磺酰乙胺鹽酸鹽或游離堿(VIII)經過偶聯反應、還原胺化兩步反應制備拉帕替尼(I)。由于反應過程中可能產生的一些雜質的結構與目標產物拉帕替尼的結構相似，較難除去，影響產物的純度。專利WO2005/120504采用兩步法，將偶聯反應的產物5-[4-[[3-氯-4-[(3-氟芐基)氧]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]-2-呋喃甲醛以對甲苯磺酸鹽的形式(VII’)分離純化后，再中和、還原胺化制備拉帕替尼(I)，增加了反應步驟和操作工序，如反應式3所示。

反應式3：

由此可見，現有拉帕替尼的合成技術存在原料成本高，反應操作復雜，副產物控制困難，產物純化及后處理麻煩，污染大等缺點。因此，研究新的拉帕替尼及其中間體的合成方法，以克服現有技術的缺陷，是必要和有意義的。

發明內容

本發明的目的是提供了一種拉帕替尼及其二對甲苯磺酸鹽一水合物的新合成方法。該方法利用中間體XI與中間體V直接反應生成拉帕替尼，其對反應條件要求低，操作簡便，適宜于工業化生產。與現有拉帕替尼的合成方法相比較，本路線具有原料成本低，合成方法簡便，污染小等優點。

根據本發明提供的方法，拉帕替尼(I)及其二對甲苯磺酸鹽一水合物(I’)的合成包括以下步驟：

(1)將2-氨基-5-鹵代苯腈(IX)

式中X為Br或I

與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)，在催化量無水乙酸存在下反應，制備中間體N，N-二甲基-N’-2-(氰基4-鹵代苯基)-甲脒(X)

式中X為Br或I；