[發(fā)明專利]P2Y4受體激動劑在制備治療阿爾茨海默氏癥的藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010606098.7
• 申請日: 2010-12-24
• 公開（公告）號: CN102058887A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 段樹民;李慧泉;陳聰
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/7076;A61P25/28
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;冷紅梅

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及P2Y₄受體激動劑在制備治療阿爾茨海默氏癥的藥物中的應(yīng)用。

(二)背景技術(shù)

阿爾茨海默病即老年癡呆癥，是一種漸進(jìn)性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能的不斷退化，日常生活能力減退，并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。截至2009年，全世界有3500多萬名阿爾茨海默病癥患者，而這個(gè)數(shù)字被預(yù)計(jì)到2050年會翻兩番，突破1億。這一廣泛存在的神經(jīng)性疾病不僅給患者及其家屬帶來巨大痛苦，并且成為老年人群致死的第四大病因。然而，至今還未有有效的醫(yī)療方法可以治愈這一疾病。

通過近幾十年來科學(xué)家們的努力，人們對阿爾茨海默氏癥的病因已有所認(rèn)識。阿爾茨海默氏癥病的主要病癥有兩個(gè)：(1)神經(jīng)元的退化和腦萎縮；(2)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)淀粉樣斑塊的沉積。而淀粉樣斑塊的構(gòu)成者，β-淀粉樣多肽，已被認(rèn)定為阿爾茨海默氏癥的誘因。β-淀粉樣多肽在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)以三種形式存在：單體、寡聚體，和淀粉樣斑塊。寡聚體由少量單體聚合而成，其與單體都是可溶的；而斑塊是由單體、寡聚體等糾纏而成的，其結(jié)構(gòu)為纖維狀，不可溶。在很長一段時(shí)間內(nèi)，人們都認(rèn)為斑塊是誘導(dǎo)阿爾茨海默病癥的病因，并因此設(shè)計(jì)了很多抑制斑塊形成的藥物。直至1999年，Albert?Y.Hsia等人發(fā)現(xiàn)，可溶性的β-淀粉樣多肽，包括單體和寡聚體，才是導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥病的根本原因，而斑塊的形成更可能是一種保護(hù)機(jī)制，使得可溶性的β-淀粉樣多肽聚集而不能發(fā)揮毒性作用。

Francesca?Mangialasche等人在其綜述中總結(jié)了現(xiàn)階段已有的針對阿爾茨海默病的藥物，根據(jù)藥物靶向性可將其分為以下幾類：(1)提高或修飾神經(jīng)傳導(dǎo)；(2)降低β-淀粉樣多肽產(chǎn)生，如抑制β-內(nèi)切酶或γ-內(nèi)切酶的活性；(3)降低β-淀粉樣多肽聚集；(4)提高β-淀粉樣多肽的清除；等等。然而，這些藥物都具有局限性，以下逐個(gè)說明：(1)提高或修飾神經(jīng)傳導(dǎo)，只能表面上改良某些病癥，并伴有強(qiáng)烈的副反應(yīng)，并不能從根本上解決問題；(2)雖然β-內(nèi)切酶和γ-內(nèi)切酶可剪切β-淀粉樣多肽前體蛋白，但是這兩種酶的底物眾多而復(fù)雜，通過抑制這些酶的作用來減少β-淀粉樣多肽產(chǎn)生會產(chǎn)生很多嚴(yán)重的副效應(yīng)；(3)β-淀粉樣多肽聚集并不是阿爾茨海默病的誘因，因此針對斑塊形成的藥物受到質(zhì)疑；(4)現(xiàn)階段提高β-淀粉樣多肽清除的方法是針對β-淀粉樣多肽生產(chǎn)抗體，這一方法雖然有很高的可行性和效果，但是由于抗體生產(chǎn)和注射的費(fèi)用非常昂貴，故未能普及。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中唯一主司免疫功能的細(xì)胞，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抵御外來病原體的侵害有著非常重要的作用。不僅如此，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中凋亡的神經(jīng)元也需要小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行清除。也正因如此，小膠質(zhì)細(xì)胞與幾乎所有的神經(jīng)系統(tǒng)疾病都有關(guān)系。例如，脫髓鞘等自身免疫性疾病就與小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活和不當(dāng)攝入內(nèi)源性髓鞘相關(guān)蛋白有關(guān)；又如，大多數(shù)退行性疾病患者(如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈癥等)，腦內(nèi)均有蛋白質(zhì)異常積聚，這有可能是由于小膠質(zhì)細(xì)胞清除異常蛋白的力度不夠所導(dǎo)致的。簡言之，小膠質(zhì)細(xì)胞吞食能力對于神經(jīng)系統(tǒng)正常行使功能有著重要作用。2007年，Schuichi?Koizumi等人發(fā)現(xiàn)UDP可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬能力。(注：吞噬作用指細(xì)胞對顆粒狀物質(zhì)的包裹和攝入，對象通常為不可溶的微米級顆粒狀物質(zhì)；胞飲指細(xì)胞受到刺激后細(xì)胞膜伸展形成偽足而進(jìn)一步包裹和形成微米級囊泡的過程，對象為細(xì)胞外液以及外液中存在的物質(zhì)，這些物質(zhì)可以是可溶的蛋白、多糖等等，也可以是不可溶的小顆粒物質(zhì))。然而，由于異常蛋白質(zhì)和多肽的可溶性形式毒性最大，小膠質(zhì)細(xì)胞對可溶性異常蛋白的吞食方式和吞食的調(diào)控機(jī)制就顯得尤為重要。2009年，Shweta?Mandrekar等人發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞可以以胞飲的方式，而非吞噬的方式，清除可溶性的β-淀粉樣多肽(包括單體和寡聚體)。然而，此間胞飲的調(diào)控機(jī)制還并不清楚。