[發(fā)明專利]一種高純度卡培他濱的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010601860.2
• 申請日: 2010-12-23
• 公開（公告）號: CN102558262A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫繼銓;田迎春;韓建萍;阮長浩;趙健
• 申請（專利權(quán)）人: 天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及用于晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、直腸癌、結(jié)腸癌和胃癌治療的卡培他濱的制備方法，更具體的說是符合藥用標準的高純度卡培他濱的制備方法。

背景技術(shù)

卡培他濱是一種對腫瘤細胞有選擇性活性的口服細胞毒性制劑。卡培他濱本身無細胞毒性，通過腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶在腫瘤所在部位轉(zhuǎn)化為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶，從而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶對正常人體細胞的損害。藥代動力學：通過以502-3514mg/m²/天的劑量范圍對希羅達(卡培他濱)進行的藥代動力學研究表明：用藥第1天和第14天時，卡培他濱，5’-脫氧-5-氟胞苷和5’-脫氧-5-氟尿苷的藥代動力學參數(shù)相同。第14天時，5-氟尿嘧啶的血藥濃度比第一天高30％，但在第22天時其濃度無繼續(xù)增加。使用治療劑量時，除5-氟尿嘧啶外，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學參數(shù)與劑量比例相稱。口服后卡培他濱以完整的分子穿過腸粘膜而完全迅速的被人體吸收，進而完全轉(zhuǎn)化為5’-脫氧-5-氟胞苷及5’-脫氧-5-氟尿苷。卡培他濱主要在肝臟和腫瘤組織內(nèi)首先通過羧酸脂酶轉(zhuǎn)化為5’-脫氧-5-氟胞苷然后再通過胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為5’-脫氧-5-氟尿苷，在腫瘤細胞內(nèi)的腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，從而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶對正常組織的損害。

卡培他濱作為新型口服氟尿嘧啶藥物，從2001年美國FDA和2002年歐洲藥品管理局(EMEA)批準用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌開始，先后獲得英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所(NICE)和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)權(quán)威指南的推薦，在全世界范圍已有多項大樣本研究證明其在胃癌、腸癌以及乳腺癌中具有生存獲益。在我國，卡培他濱自2001年上市8年來，先后被批準單藥和聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、腸癌的輔助治療和轉(zhuǎn)移性腸癌的一線治療，直至去年被批準用于晚期胃癌的一線治療。未來氟尿嘧啶類藥物在腫瘤的治療中有更廣闊的應用。目前，文獻報道的卡培他濱的合成工藝有US5472949，CN1935828A、CN1896089、US20090209754、CN1660819、US20050137392、WO2005080351、WO2009071726、WO2009066892、WO2009088989等。其中US5472949、WO2005080351使用乙酸乙酯和正己烷結(jié)晶，《Chinese?Journal?of?Pharmaceuticals》2008，39(11)804-807使用乙酸乙酯和正己烷的混和溶劑進行重結(jié)晶精制；文獻《ChineseJournal?of?Synthetic?Chemisty》2008，1，120-122使用乙酸乙酯和丙酮的混和溶劑進行重結(jié)晶精制；再有中國專利CN200710173863采用的是乙酸乙酯進行重結(jié)晶等等。這些精制方法均沒有明確指出所制備的卡培他濱雜質(zhì)的含量情況。

眾所周知，卡培他濱性質(zhì)不穩(wěn)定，制備和精制過程中容易使其分解，產(chǎn)生多種雜質(zhì)(美國藥典列出的卡培他濱可能存在的已知雜質(zhì)多達9種)，從而降低產(chǎn)品的純度，尤其是雜質(zhì)A和B，是卡培他濱在制備、精制和儲存過程中分解產(chǎn)生的雜質(zhì)，如果雜質(zhì)A和雜質(zhì)B在成品中含量過高(美國藥典規(guī)定該雜質(zhì)含量不大于0.3％)就使得卡培他濱變成不合格品，同時會使卡培他濱保質(zhì)期縮短，增加了藥品生產(chǎn)、儲存和運輸方面的成本。

卡培他濱主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下：

雜質(zhì)A?????????????????????????????????????????????雜質(zhì)B

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，提供一種不同于目前文獻報道的卡培他濱的精制方法，使卡培他濱的單個雜質(zhì)含量小于0.1％，總雜質(zhì)含量小于0.5％，一次精制就可得到符合藥用標準的高純度卡培他濱。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案：

一種高純度卡培他濱的制備方法，其特征在于卡培他濱粗品使用有機溶劑和水分離雜質(zhì)，制備總雜質(zhì)含量低于0.5％，單一雜質(zhì)含量低于0.1％的卡培他濱。

本發(fā)明所述的制備方法，其中的有機溶劑與卡培他濱粗品的體積重量比為2-10∶1，優(yōu)選有機溶劑與卡培他濱粗品的體積重量比為5-6∶1。其中水用量與有機溶劑的體積比為1-5∶1。

本發(fā)明所述的有機溶劑為水不溶有機溶劑或含有與水不相溶的有機溶劑；也可以根據(jù)需要配制成混合溶劑。

水不溶有機溶劑或含有與水不相溶的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。