[發(fā)明專利]1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010600851.1
• 申請(qǐng)日: 2010-12-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102558030A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙海橋;范興山;劉存領(lǐng);付建
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東方明藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D211/60
• 分類號(hào): C07D211/60
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成。

背景技術(shù)

本品是布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因等側(cè)鏈為N-取代的哌啶甲酰胺類化合物的主體，而布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因是一種新型長(zhǎng)效的酰胺類局部麻醉藥，該類麻醉藥一般用于神經(jīng)阻滯麻醉、局部浸潤(rùn)麻醉和硬膜外麻醉，尤其適用于局麻時(shí)間長(zhǎng)的手術(shù)，如產(chǎn)科、手足及直腸手術(shù)等。作為一種新型局部麻醉藥的中間體，其自身有不可替代的醫(yī)藥價(jià)值。

隨著這種新型麻醉藥的需求量不斷增大，預(yù)計(jì)該產(chǎn)品有很好的發(fā)展前景。并對(duì)于滿足國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的需求有著非常重要的意義，預(yù)期可以獲得可觀的經(jīng)濟(jì)效益。

《鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因的合成工藝研究》與《三光氣法合成鹽酸甲哌卡因的工藝改進(jìn)》中使用的均是通HCl氣體1小時(shí)，在量上無(wú)法精確控制，本法對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，通過(guò)滴加一定比例的濃鹽酸使成鹽，然后減壓回流分出其中的水分，確保后續(xù)反應(yīng)體系在無(wú)水條件下進(jìn)行；且上述文獻(xiàn)最后均是用甲苯萃取，蒸干溶液得1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺，本法不經(jīng)過(guò)此步操作，在水相調(diào)解pH值后，直接強(qiáng)力攪拌而得1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺。《鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因的合成工藝研究》中1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的收率為55％，m.p.116～118℃；《三光氣法合成鹽酸甲哌卡因的工藝改進(jìn)》中1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的收率為73.9％，m.p.116～118℃；本法1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的收率在85％以上，m.p.118～120℃。本法既減少了對(duì)環(huán)境的污染，又提高了收率、降低了成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種簡(jiǎn)單易控、成本低、收率高的適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)制備藥物中間體1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成工藝。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

(1)室溫下在適宜溶劑中加入2-哌啶甲酸，攪拌0.5～1.0小時(shí)，滴加濃鹽酸，調(diào)至pH1～2；

(2)將上述溶液進(jìn)行減壓回流分水，保持壓力為200Pa～500Pa，溫度不超過(guò)80℃，直至無(wú)水分出；

(3)分水結(jié)束后使溫度在20～60℃范圍內(nèi)，加入DMF，攪拌1～2小時(shí)，滴加鹵化劑，2～3小時(shí)加完，于40～80℃保溫3～5小時(shí)；

(4)保溫結(jié)束后降溫至40℃，于30～70℃滴加適宜溶劑與2，6-二甲基苯胺的混合液，約1.0～1.5小時(shí)滴完，滴加完畢于40～70℃保溫2～3小時(shí)；

(5)保溫結(jié)束后降溫至20℃以下，抽濾；

(6)室溫下濾餅加水溶解，加堿調(diào)pH4.5～5.0，適宜溶劑萃取，溫度不超過(guò)30℃下，水層加堿，快速攪拌調(diào)pH13～14，并快速攪拌3～5小時(shí)；

(7)抽濾，水洗至中性，所得白色顆粒狀固體即為本品1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺。

實(shí)施方案

實(shí)施例1：室溫下將300ml甲苯加入1000ml三頸瓶中，攪拌狀態(tài)加入2-哌啶甲酸23.4g，攪拌45分鐘，滴加濃鹽酸調(diào)PH1～2，減壓回流分水至無(wú)水分出；降溫至35℃，加入DMF1.8ml，攪拌1小時(shí)，滴加三氯化磷28.9g，2.5小時(shí)滴完，于60～65℃保溫4小時(shí)；降溫至40℃，滴加2，6-二甲苯胺50g與等體積甲苯的混合液，約1小時(shí)滴完，于60～65℃保溫3小時(shí)，降溫至15℃，抽濾，濾餅加450ml水溶解，加30％氫氧化鉀溶液調(diào)pH5，用30ml×3甲苯萃取，水層快速攪拌下加30％氫氧化鉀溶液調(diào)pH13～14，并快速攪拌4小時(shí)，抽濾，水洗至中性，即得本品37.5g。收率為89.1％。m.p.118～120℃(文獻(xiàn)值m.p.116～118℃)。

實(shí)施例2：室溫下將400ml二甲苯加入1000ml三頸瓶中，攪拌狀態(tài)加入2-哌啶甲酸31.2g，攪拌50分鐘，滴加濃鹽酸調(diào)PH1～2，減壓回流分水至無(wú)水分出；降溫至30℃，加入DMF2.4ml，攪拌2小時(shí)，滴加氯化亞砜33.3g，3小時(shí)滴完，于60～65℃保溫5小時(shí)；降溫至40℃，滴加2，6-二甲苯胺66.7g與等體積二甲苯的混合液，約1.5小時(shí)滴完，于60～65℃保溫3小時(shí)，降溫至10℃，抽濾，濾餅加600ml水溶解，加30％氫氧化鈉溶液調(diào)pH5，用40ml×3二甲苯萃取，水層快速攪拌下加30％氫氧化鈉溶液調(diào)pH13～14，并快速攪拌5小時(shí)，抽濾，水洗至中性，即得本品49.2g。收率為87.7％。m.p.118～120℃(文獻(xiàn)值m.p.116～118℃)。