[發(fā)明專利]2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010599662.7
• 申請日: 2010-12-22
• 公開（公告）號: CN102050709A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 查大俊;江東葵;高嵩
• 申請（專利權(quán)）人: 合肥信風科技開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07C43/23
• 分類號: C07C43/23;C07C41/03
• 代理公司: 合肥天明專利事務所 34115
• 代理人: 奚華保

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及原料藥西洛多辛（Silodosin）合成的中間體2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇的制備方法。

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背景技術(shù)

西洛多辛（Silodosin，KMD-3213）是日本Kissei制藥公司開發(fā)的選擇性α1A-腎上腺能阻滯劑，可用于治療與良性前列腺增生（BPH）或肥大相關(guān)的癥狀。臨床前研究表明，西洛多辛對尿道的選擇性效應分別較哌唑嗪(prazosin)和坦洛辛高12和7.5倍。西洛辛能明顯抑制去甲腎上腺素引起的人前列腺收縮；對大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活動亢進有劑量依賴性的抑制作用，并能提高膀胱收縮的壓力閾值。這些數(shù)據(jù)提示，西洛辛除可改善膀胱功能外，對緩解良性前列腺肥大相關(guān)癥狀也有效。

Ⅰ

結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物命名為2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇，它是合成西洛多辛（Silodosin）的主要中間體，目前結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物是按公知方法合成的（如US5387603A和EP?0600675）,其合成路線如下：

上述合成方法主要用到劇毒品溴乙酸乙酯和極易著火以及不適合工業(yè)化生產(chǎn)的高危險品四氫鋁鋰。

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發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種醫(yī)藥中間體2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇的制備方法，該方法僅需一步反應即可得到目標化合物，避免了使用劇毒品如溴乙酸乙酯和極易著火以及不適合工業(yè)化生產(chǎn)的高危險品四氫鋁鋰，同時降低了成本。

本發(fā)明的2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇的制備方法是將2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚溶解在有機溶劑中，加堿攪拌并加熱至60～140℃，然后加環(huán)氧乙烷反應2～48h，濃縮或加水洗滌，萃取劑萃取，干燥，過濾濃縮得產(chǎn)品2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇。

所述有機溶劑可以為低分子醇如甲醇、乙醇或乙二醇等，也可以為DMF、DMSO等沸點較高的對2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚溶解性強的溶劑，其中，本發(fā)明優(yōu)選低分子醇如甲醇、乙醇或乙二醇等。

本發(fā)明所述的堿可以為無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等，也可以為三乙胺等有機堿，其用量與2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚的摩爾比為0.8～3：1，其中，優(yōu)選堿的用量與2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚的摩爾比為1。

所述2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚與環(huán)氧乙烷的摩爾比為1：1～4，優(yōu)選2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚與環(huán)氧乙烷的摩爾比為1：2。

所述反應溫度優(yōu)選為70～120℃。

所述反應時間優(yōu)選為12～36h。

所述萃取劑可以為二氯甲烷或氯仿等對產(chǎn)品2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇溶解性較好的溶劑。

本發(fā)明的2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇的制備方法僅需一步反應即可得到目標化合物，避免了使用劇毒品如溴乙酸乙酯和極易著火以及不適合工業(yè)化生產(chǎn)的高危險品四氫鋁鋰，工藝操作過程簡便，產(chǎn)品收率高，有效降低了生產(chǎn)成本。

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附圖說明

圖1為2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇核磁共振氫譜圖；

圖2為圖1局部放大圖；

圖3為圖1局部放大圖。

具體實施方式

?下面的實施例用于對本發(fā)明內(nèi)容的進一步描述，并未構(gòu)成對本發(fā)明實質(zhì)精神的限制。

實施例1

將2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚（5g，0.03mol）加入到乙醇（40ml）中，在室溫條件下攪拌使完全溶解，加氫氧化鉀（1.8g，0.032mol），加熱使回流，緩慢通入環(huán)氧乙烷（2.4g，0.05mol），在回流條件下攪拌反應24小時后，濃縮至干，加二氯甲烷溶解，洗滌，飽和氯化鈉洗滌，干燥。濾去干燥劑，濾液減壓濃縮至干，得產(chǎn)品3.75g，收率61%。¹HNMR(CDCl₃為溶劑)6.90～7.10ppm（m，4H），4.39ppm(q，2H)，4.12ppm(m，2H)，3.94ppm(t，2H)。性狀：淡黃色油狀物，薄層檢測：硅膠GF254板，展開劑：乙酸乙酯:石油醚=1:3，顯色：熒光Rf=0.55～0.65。

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實施例2