[發明專利]一種水溶性藥物納米粒及其混懸型氣霧劑的制備方法

有效

• 申請號: 201010599249.0
• 申請日: 2010-12-21
• 公開（公告）號: CN102018676A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發明（設計）人: 吳傳斌;譚銀合
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/12;A61K47/16;A61K47/18;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/34
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 萬志香;胡杰

技術領域

本發明屬于藥品、生物制品及保健品技術領域，具體地說，本發明涉及一種水溶性藥物納米粒及水溶性藥物納米粒混懸型氣霧劑的制備方法。

背景技術

由于環境保護的原因，定量吸入氣霧劑的拋射劑氟利昂逐步被氫氟烷烴(四氟乙烷HFA?134a及七氟丙烷HFA227ea)替代，絕大多數藥物在這兩種新拋射劑中不溶解。水溶性藥物，如蛋白質多肽等目前只能采用藥物微粉化或多孔微球混懸在拋射劑進行肺部給藥。隨著納米技術的興起和在醫藥領域的應用，最近的研究表明納米化的藥物比微米化的藥物或多孔微球有更高的肺部沉積率。水溶性藥物，特別是蛋白質多肽類藥物的納米化并進行肺部給藥成為藥劑學研究的熱點及難點之一。

本發明所說的納米粒，采用國際上藥劑學的定義：平均粒徑在1nm至1000nm(但不包括1000nm)范圍，優選平均粒徑在50nm至500nm的微粒。據報道，有許多物理和化學的方法制備藥物納米材料用于肺部藥物傳遞，其中包括濕法研磨、超臨界流體提取、噴霧干燥、高壓均質、電噴霧、納米沉淀。另外，微乳模板法、噴霧冷凍干燥法、顆粒復制非濕模板法(PRINT)也用于納米粒的制備。

目前的藥物納米化技術大多數是針對難溶性藥物，以提高其生物利用度為目的；少數用于水溶性藥物的納米化，如有文獻報道治療支氣管哮喘的硫酸沙丁胺醇用微乳模板法制備成納米粒。最近Nyambura等報道用微乳化法與納米沉淀法以溶菌酶為模型藥制備蛋白質類藥物納米粒，但胰島素能用乳化法而不能用納米沉淀法制備成納米粒。

目前的藥物納米化技術要么使用高能量粉碎或剪切花費較長的時間將藥物顆粒降低到納米尺寸，這樣可能導致藥物分子結構被破壞降解；要么使用甲醇、二氯甲烷及氯仿等有機溶劑進行進行乳化或沉淀制備藥物納米粒，這樣用冷凍干燥去除有機溶劑也要消耗大量的能量，因為甲醇、二氯甲烷及氯仿的冰點很低。目前水溶性藥物納米粒制備方法耗能費時，有的制備工藝相當復雜。同時，使用二氯甲烷、氯仿等毒性有機溶劑在制備工藝中可能殘留，可能對人體產生不利影響。

發明內容

本發明的第一目的在于提供克服現有技術的缺陷，提供一種新的水溶性藥物納米粒的制備方法。

為實現上述目的，本發明采取了以下技術方案：

一種水溶性藥物納米粒的制備方法，包括以下步驟：

(1)配制單相溶液

將水溶性藥物，凍干保護劑溶解于水中作為水相；將親油性表面活性劑溶解于叔丁醇中作為油相；將水相加入油相中形成單相溶液；

所述水溶性藥物在水相中的濃度為0.1～5.0％w/v(g/mL)；所述凍干保護劑在水相中的濃度為0.1～3.0％w/v(g/mL)；所述的親油性表面活性劑在油相中的濃度為20.0～45.0％w/v(g/mL)，所述水相在單相溶液中的體積百分含量為20.0～50.0％。

(2)冷凍干燥單相溶液

將單相溶液速凍成固體，立即冷凍干燥除去水與叔丁醇，得到含納米粒的凍干物；

(3)洗滌凍干物

采用有機溶劑離心洗滌凍干物2次以上，棄去上清液，收集沉淀物，即得；所述有機溶劑能溶解表面活性劑，而不能溶解水溶性藥物和凍干保護劑。

在本發明中，所述水溶性藥物為蛋白質、多肽、核酸或其衍生物、疫苗、色甘酸鈉、肝素鈉、倍他米松磷酸鈉、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、丙酸倍氯米松、頭孢類如頭孢哌酮鈉、頭孢拉定、頭孢噻肟鈉、頭孢唑啉鈉、青霉類藥物的鈉鹽如青霉素鈉、青霉素鉀、喹諾酮類的鹽酸鹽或有機酸鹽、克林霉素鹽酸鹽或其它鹽類。優選地，所述水溶性藥物為生物技術藥物，包括溶菌酶、胰島素、干擾素、降鈣素、人生長激素，催產素、生長抑素、抑肽酶、放線菌素D、人促紅細胞生成素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、神經生長因子、白細胞介素-2、促黃體生成素釋放激素及其類似物、腦啡肽、內非肽、胸腺素、胸腺五肽、心房肽激素。

優選地，所述凍干保護劑為蔗糖、乳糖、海藻糖和甘露醇中的一種或幾種。

優選地，所述表面活性劑為卵磷脂、磷脂酰膽堿、二油酸棕櫚酰膽堿(DPPC)、1，2-二油烯氧基3-三甲氨基丙烷(DOTAP)和二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)中的一種或幾種。

優選地，步驟(2)中所述速凍是采用浸入液氮或干冰或放入超低溫冰箱中短時間凍成固體。所述冷凍干燥的參數為：冷阱溫度-50～-55℃，真空度0.22～0.25mBar，干燥12h以上。

優選地，步驟(3)中所述有機溶劑為無水乙醇、異丙醇、叔丁醇和異辛烷中的一種或幾種。