[發明專利]一種碳青霉烯抗生素的制備方法

有效

• 申請號: 201010599058.4
• 申請日: 2010-12-15
• 公開（公告）號: CN102558181A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 史穎;張雅然;馬玉秀;李園園;周付剛;張志寶;賈銘;底輝鋒;劉洋
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06;C07D477/08
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1.一種式I所示的碳青霉烯化合物酯的制備方法，

該方法是以式II所示的碳青霉烯化合物鹽為原料，在pH值為6.5～10.0的堿性條件下，得到式I所示的碳青霉烯化合物酯，

其中，R₁為H或C₁-C₄烷基；R₂為被C₄-C₇環烷基任選取代的直鏈或支鏈C₁-C₁₂烷基，或被C₁-C₄烷基任選取代的C₄-C₇環烷基；n為0或1；

R₃為取代或未取代的五元或六元的芳香環或芳香雜環，所述取代基選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、鹵素、羥基、胺基或三氟甲基；m為0或1；

X為鹵素。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述式I所示的碳青霉烯化合物酯選自：

I-1新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，

I-2?1-甲基環己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，

I-3環己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(1，3-塞唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，

I-4?1-(環己基碳酸氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，

I-5新戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(4-氟芐基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，

I-6?1-甲基環己基酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(4-氟芐基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，

I-7環己基乙酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(4-氟芐基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，

I-8異戊酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(4-氟芐基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，

I-9正癸酰氧甲基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(4-氟芐基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，

I-10?1-(正己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(4-氟芐基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，

I-11?1-(乙酰氧基)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(4-氟芐基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，

I-12?1-(異丙基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(4-氟芐基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯，

I-13?1-(環己基氧羰基氧)乙基(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(R)-1-羥乙基]-2-[1-(4-氟芐基)氮雜環丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯。

3.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：X為Cl、Br、I。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：調節pH所用堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，或它們的水溶液。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：調節pH所用堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、吡啶。