[發明專利]由表沒食子兒茶素沒食子酸酯與5-氟脲嘧啶制成的抑制腫瘤細胞增殖的組合物

無效

• 申請號: 201010596561.4
• 申請日: 2010-12-20
• 公開（公告）號: CN102552270A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 余龍;張明君;劉祖龍;朱恒銳;丁麗婭
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/513
• 分類號: A61K31/513;A61K31/353;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于醫藥及基因工程領域，涉及抑制腫瘤細胞增殖的組合物，尤其涉及由表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）與5-FU（5-氟脲嘧啶）制成的抑制腫瘤細胞增殖的組合物。

背景技術

5-FU，5-Fluorouracil，即5-氟尿嘧啶。其作用原理為：在體內先轉變為5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉變為脫氧胸腺嘧啶核苷酸，從而抑制DNA的生物合成。此外，通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA，達到抑制RNA合成的作用。本品為細胞周期特異性藥，主要抑制S期細胞。其抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等?？诜詹灰巹t，需采用靜脈給藥。吸收后分布于全身體液，肝和腫瘤組織中濃度較高，主要在肝代謝滅活，變為CO2和尿素，分別由呼氣和尿液排出，t1/2為10~20min。對骨髓和消化道毒性較大，常見不良反應有：1.?惡心、食欲減退或嘔吐。一般劑量多不嚴重。偶見口腔黏膜炎或潰瘍，腹部不適或腹瀉。周圍血白細胞減少常見（大多在療程開始后2～3周內達最低點，約在3～4周后恢復正常），血小板減少罕見。極少見咳嗽、氣急或小腦共濟失調等。?2.?長期應用可導致神經系統毒性。?3.?偶見用藥后心肌缺血，可出現心絞痛和心電圖的變化。如經證實心血管不良反應（心律失常，心絞痛，ST段改變）則停用。

茶葉(?tea?,camellia?sinensis)?是深受人們喜愛的飲品之一。全世界每年生產大約250萬噸，其中20%為綠茶、78%為紅茶、2%為烏龍茶。茶葉的種類雖然很多，但以綠茶為人矚目。大量的體外研究及動物實驗證明綠茶提取物有多種生物活性和藥理效應，如防癌抗癌、抗血管生成、抗突變、抗氧化、抗衰老、抗菌、抗炎、降血脂、抗血小板聚集等等，其中與癌癥的關系是研究最為廣泛、也是最復雜的有意義的重要課題。

綠茶中的主要成分為茶多酚，占茶葉干重的30%左右，茶多酚中大部分為兒茶素，表沒食子兒茶素沒食子酸酯〔(?-?)?epigallocatechin?gallate?(?EGCG)?〕含量最高，占兒茶素的80%左右。EGCG分子式為?C₂₂H₁₈O₁₁，分子量為458.4。它是一種高效廣譜無毒副作用的生物抗氧化劑，俗稱沒食子兒茶素沒食子酸酯。沒食子酸酯能有效清除引發多種疾病和衰老的體內自由基和過氧化物，提高人體免疫力，延緩衰老，具有優異的抗病毒、降血脂、保鮮、美容等效能，在醫藥、保健、食品、日化等行業有廣泛的用途。但是綠茶提取物畢竟不是細胞毒類藥物，在體外對腫瘤細胞的直接殺傷作用不明顯。綠茶提取物及其主要成分不會也不能取代現有的抗腫瘤藥物，其獨特價值在于作為腫瘤化療中的生化調節劑，有望增強現有抗腫瘤藥物的抗腫瘤活性，降低抗腫瘤藥物的毒性。

到目前為止，尚未見有關EGCG與5-FU聯合使用的報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種抑制腫瘤細胞增殖的組合物，尤其涉及由表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）與5-FU（5-氟脲嘧啶）制成的抑制腫瘤細胞增殖的組合物。

本發明實驗證實，表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）與5-FU（5-氟脲嘧啶）制成的組合物，或在給予5-FU（5-氟脲嘧啶）時聯合使用表沒食子兒茶素沒食子酸酯可顯著提高5-FU抑制腫瘤細胞增殖的治療效果。

本發明所述的抑制腫瘤細胞增殖的組合物，包括活性成分和藥劑學上必要的輔料，其特征在于，所述的活性成分是以下物質：1）表沒食子兒茶素沒食子酸酯，2）5-FU；所述的表沒食子兒茶素沒食子酸酯和5-FU的摩爾比為2.5：1-0.3：1。

本發明中，所述的表沒食子兒茶素沒食子酸酯其分子式為?C₂₂H₁₈O₁₁，分子量為458.4。例如，本發明的EGCG購自Sigma公司，貨號50299，英文全稱：(?)-cis-2-(3,4,5-Trihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-benzopyran-3,5,7-triol?3-gallate,?(?)-cis-3,3′,4′,5,5′,7-Hexahydroxy-flavane-3-gallate,?EGCG；CAS號：989-51-5。MDL號：MFCD00075940。