[發(fā)明專利]以蛋白質(zhì)降解途徑為靶點(diǎn)的抗瘧藥物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010596252.7
• 申請(qǐng)日: 2010-12-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102526067A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡榮貴;眭飛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院
• 主分類號(hào): A61K31/56
• 分類號(hào): A61K31/56;A61K31/585;A61P33/06
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 韋東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及以蛋白質(zhì)降解途徑為靶點(diǎn)的抗瘧藥物。具體而言，本發(fā)明涉及雷公藤紅素或其衍生物在制備治療瘧疾用的藥物中的用途。

背景技術(shù)

對(duì)于蛋白質(zhì)降解的研究人們最初集中在對(duì)動(dòng)物消化蛋白質(zhì)食物過(guò)程的理解。這是在細(xì)胞外發(fā)生的不需要消耗能量的過(guò)程。如胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等參與這些細(xì)胞外蛋白質(zhì)降解過(guò)程的蛋白水解酶一直是研究蛋白質(zhì)的常用工具。對(duì)于發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解過(guò)程，在很長(zhǎng)時(shí)間里人們關(guān)注的焦點(diǎn)是發(fā)生在溶酶體中的蛋白質(zhì)的降解過(guò)程。這是一種降解包括蛋白質(zhì)、核酸、糖類和脂類等主要生物大分子的酸性環(huán)境下的水解酶作用的過(guò)程。對(duì)于發(fā)生在溶酶體中蛋白質(zhì)降解，人們關(guān)心的是細(xì)胞內(nèi)什么樣的蛋白質(zhì)被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w中，又是怎么被運(yùn)送進(jìn)去的等問(wèn)題。

對(duì)于細(xì)胞內(nèi)耗能性的(即依賴于ATP的)主動(dòng)蛋白質(zhì)降解過(guò)程，盡管在20世紀(jì)50年代就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但在很長(zhǎng)時(shí)間里蛋白質(zhì)降解方面的工作主要集中在溶酶體上，所以對(duì)這種發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)的能量依賴的蛋白質(zhì)降解過(guò)程的機(jī)制長(zhǎng)期都無(wú)進(jìn)展。直到1977年，Goldberg及其同事在這個(gè)領(lǐng)域邁出了第一步。他們從不成熟的紅血球及網(wǎng)狀細(xì)胞中獲得了一種提取液，這種提取液在催化異常細(xì)胞降解時(shí)需要ATP的參與。正是應(yīng)用這種提取物，Ciechanover，Hershko，Rose在70年代晚期和80年代早期進(jìn)行了一系列研究，分析清楚了參與這種蛋白質(zhì)降解過(guò)程的各種蛋白質(zhì)成分，揭示出細(xì)胞內(nèi)耗能性的蛋白質(zhì)降解的分子機(jī)制。

細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)水平的動(dòng)態(tài)變化是細(xì)胞保持活力和進(jìn)行生命活動(dòng)的基本特征和必要前提。任何時(shí)間點(diǎn)，細(xì)胞內(nèi)特定蛋白質(zhì)的水平取決于其合成與降解過(guò)程之間的動(dòng)態(tài)平衡。蛋白質(zhì)的適時(shí)降解代表蛋白質(zhì)功能的一種終端調(diào)控。正常的蛋白質(zhì)降解是細(xì)胞基本的生命過(guò)程所必需的。真核細(xì)胞中含有6000至30000個(gè)蛋白質(zhì)合成基因，編碼至少同等數(shù)量的蛋白質(zhì)，主要有兩種蛋白質(zhì)降解途徑：一種是溶酶體途徑，主要降解經(jīng)胞吞細(xì)胞中的胞外蛋白質(zhì)；另一種是非溶酶體途徑，主要是通過(guò)細(xì)胞顆粒中的蛋白酶體降解泛素化的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)。已有的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)降解途徑的不正常會(huì)導(dǎo)致如癌癥，神經(jīng)退行性疾病等。

泛素存在于所有真核細(xì)胞中，是一種高度保守的76個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，游離存在或共價(jià)綴合到各種細(xì)胞漿、核及整合到膜蛋白上。生物體內(nèi)泛素化過(guò)程主要由泛素連接酶催化完成。泛素化修飾涉及泛素激活酶E1、結(jié)合酶E2和泛素連接酶E3的一系列反應(yīng)(Wolf?DH，2004)：首先在ATP供能的情況下泛素激活酶E1激活泛素，然后將其轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2上通過(guò)硫酯鍵與E2的活性位點(diǎn)的半胱氨酸相連。E2可以在泛素連接酶E3的介導(dǎo)下將泛素轉(zhuǎn)移到靶蛋白的賴氨酸殘基上，進(jìn)而完成對(duì)特異性蛋白質(zhì)的泛素化標(biāo)記。

蛋白酶體是一種分布在細(xì)胞核和細(xì)胞漿，具有糜蛋白酶樣、胰蛋白酶樣及caspase樣酶活性的蛋白酶復(fù)合體，是細(xì)胞降解內(nèi)源性蛋白質(zhì)的場(chǎng)所，對(duì)維持細(xì)胞正常生理功能具有極其重要的作用。蛋白酶體的組分通常根據(jù)它們的斯韋德貝里沉降系數(shù)(以“S”來(lái)標(biāo)記)來(lái)命名。最普遍的蛋白酶體的形式是26S蛋白酶體，其分子量約為2000kDa，包含有一個(gè)20S核心顆粒和兩個(gè)19S調(diào)節(jié)顆粒。核心顆粒為中空結(jié)構(gòu)，包括一個(gè)由四個(gè)堆積在一起的環(huán)所組成的“核心”，核心中空，形成一個(gè)空腔。其中，每一個(gè)環(huán)由七個(gè)蛋白質(zhì)分子組成。中間的兩個(gè)環(huán)各由七個(gè)β亞基組成，并含有六個(gè)蛋白酶的活性位點(diǎn)。這些位點(diǎn)位于環(huán)的內(nèi)表面，所以蛋白質(zhì)必須進(jìn)入到蛋白酶體的“空腔”中才能夠被降解。外部的兩個(gè)環(huán)各含有七個(gè)α亞基，可以發(fā)揮“門(mén)”的作用，是蛋白質(zhì)進(jìn)入“空腔”中的必由之路。這些α亞基是由結(jié)合在它們上的“帽”狀結(jié)構(gòu)(即調(diào)節(jié)顆粒)進(jìn)行控制；將核心顆粒的兩端敞開(kāi)，目的蛋白質(zhì)就可以進(jìn)入“洞”中。核心顆粒的每一端都連接著一個(gè)19S調(diào)節(jié)顆粒，每個(gè)調(diào)節(jié)顆粒都含有多個(gè)ATP酶活性位點(diǎn)和泛素結(jié)合位點(diǎn)；調(diào)節(jié)顆粒可以識(shí)別多泛素化的蛋白質(zhì)，并將它們傳送到核心顆粒中，啟動(dòng)降解過(guò)程。包括泛素化和蛋白酶體降解的整個(gè)系統(tǒng)被稱為“泛素-蛋白酶體途徑(Ubiquitin?Proteasome?Pathway，UPP)”。