[發(fā)明專利]一種托伐普坦的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010595567.X
• 申請日: 2010-12-20
• 公開（公告）號: CN102060769A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發(fā)明（設計）人: 劉登科;楊傳偉;劉穎;王平保;吳疆
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于化學制藥技術領域，涉及用于治療由充血性心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足綜合征導致低鈉血癥的托伐普坦制備方法。?

背景技術

托伐普坦(Tolvaptan商品名：Samsca)，化學名為N-[4-[(7-氯-2，3，4，5-四氫-5-羥基-1H-1-苯并氮雜卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，系日本大冢制藥公司(Otsuka?Pharm)研發(fā)的-種可口服的選擇性非肽類新型V₂受體拮抗劑。美國FDA于2009年5月批準其用于治療由充血性心力衰竭(CHF)、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足綜合征所導致的高容性或等容性低鈉血癥。口服托伐普坦片能明顯減輕患者體重和水腫，且不破壞血電解質(zhì)平衡，并能有效升高CHF患者并發(fā)的低鈉血癥。臨床研究表明，托伐普坦與其它抗心衰藥物相比耐受性好，治療中不必限制水的攝入，不良反應輕，應用前景廣闊。?

該產(chǎn)品的制備國內(nèi)外已有文獻報道，如文獻Kondo?K，Ogawa?H，YamashitaH，et?al.?

7-Chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoyl-amino)benzoyl]-2，3，4，5-tetrahydro-1H-1-benzazepine(OPC-41061)：a?potent，orally?activenonpeptide?arginine?vasopressin?V₂?receptor?antagonist[J].Bioorg?MedChem，1999，7(8)：1743-1754.中提供了以下合成方法：?

流程1：將II和三乙胺溶于二氯甲烷中，緩慢滴入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯，室溫攪拌反應2小時，將反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物通過硅膠色譜柱分離，得中間體III。?

流程2：將III加入到乙醇溶液中，加入濃鹽酸，向混合液中逐滴加入氯化亞錫的乙醇溶液。室溫攪拌過夜，然后將反應液倒入冰水，用氫氧化鈉溶液將PH調(diào)至8-9，然后用二氯甲烷萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物通過硅膠色譜柱分離，得中間體IV。?

流程3：按照流程1操作，得到中間體V。?

流程4：將中間體V加入甲醇中，室溫下分批加入硼氫化鈉，反應1小時，混合液濃縮，殘留物用三氯甲烷提取，水洗，干燥，濃縮，用無水甲醇-無水乙醚重結晶，得到產(chǎn)品托伐普坦。?

本制備方法的缺點有：?

(1)各步反應流程均需經(jīng)過柱色譜分離，產(chǎn)品收率低，操作繁瑣，溶媒的回收處理困難，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)大規(guī)模制備。?

(2)流程2后處理時，將反應液直接倒入水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至8-9，然后用二氯甲烷萃取，消耗大量堿液，產(chǎn)生大量廢水，環(huán)境污染嚴重。?

(3)流程2后處理時，后續(xù)處理用二氯甲烷萃取，乳化嚴重，萃取困難，制約產(chǎn)品收率。?

(4)流程4用氯仿提取反應液，無水甲醇-無水乙醚重結晶。氯仿有長期肝毒性，工人勞動保護要求高。無水乙醚易燃易爆，不利于車間安全操作。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術的缺點與不足，提供一種適合大規(guī)模生產(chǎn)托伐普坦的制備方法。它可以高收率、高純度的得到托伐普坦及其中間體，可作為工業(yè)化方法加以大規(guī)模的生產(chǎn)。即對各步流程后處理采用重結晶的方法，減少或杜絕易燃易爆及有毒試劑，經(jīng)工藝改進，減少廢液排放，有利于勞動保護，降低了生產(chǎn)成本，提高了經(jīng)濟效益。?

本發(fā)明提供的技術方案如下：?

反應流程1：用N-甲基嗎啉為縛酸劑，反應產(chǎn)品采用無水甲醇、無水乙醇、異丙醇重結晶。?

反應流程2：反應完全后，減壓回收溶劑，將反應液冷卻，冷卻溫度為-25-5℃，析出中間體3的鹽酸鹽。過濾，將鹽酸鹽轉移至水中，用堿性氫氧化鈉溶液調(diào)PH至8-9，所用氫氧化鈉的濃度為5-85％，充分攪拌，過濾即可得中間體IV。?

反應流程3：反應完全后，殘留物用醇類和有機烷基烴類混合溶劑重結晶，所用醇類優(yōu)選無水甲醇、無水乙醇、異丙醇，所用有機烷基烴類優(yōu)選石油醚、正己烷，醇類和烷基烴類的混合比例為(6-4)∶(4-6)。?

反應流程4：殘留物提取試劑優(yōu)選二氯甲烷，重結晶溶劑優(yōu)選醇類和有機烷基烴類混合溶劑，所用醇類優(yōu)選無水甲醇、無水乙醇、異丙醇，所用有機烷基烴類優(yōu)選石油醚、正己烷，醇類和烷基烴類的混合比例為(3-7)∶(7-3)。?

本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，其顯著特點是：?