[發明專利]一類雙香豆素類化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201010593819.5
• 申請日: 2010-12-17
• 公開（公告）號: CN102558049A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 南發俊;耿美玉;劉晟;艾菁;劉振凱;張仰明;余琳千
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54;C07D311/16;A61K31/4709;A61K31/37;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;師楊

技術領域

本發明涉及一種雙香豆素類化合物及其制備方法以及作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑在抗腫瘤方面的應用。

背景技術

對于癌癥的治療一直以來都是困擾著人類的一個難題，雖然每年全世界都有巨大的研究經費投入，對于腫瘤的治療仍然是科學界無法取得突破的一個難點。目前，臨床上常用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類藥物，這類抗癌藥具有難以避免的選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥性等缺點。近年來，隨著生命科學研究的飛速進展，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞周期的調節、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外基質的相互作用等各種基本過程正在被逐步闡明。以一些與腫瘤細胞分化增殖及轉移相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶作為藥物篩選靶點，發現選擇性作用于特定靶點的高效、低毒、特異性強的新型抗癌藥物已成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方向。

蛋白酪氨酸激酶在細胞內的信號轉導通路中占據了十分重要的地位，調節著細胞體內生長、分化、死亡等一系列生理化過程，蛋白酪氨酸激酶功能的失調會引發生物體內的一系列疾病。已有資料表明，超過50％的原癌基因和癌基因產物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它們的異常表達將導致細胞增殖調節發生紊亂，進而導致腫瘤發生。此外，蛋白酪氨酸激酶的異常表達還與腫瘤的侵襲和轉移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗性密切相關。

發明人對于雙香豆素類化合物庫的篩選時發現了化合物3，3’-亞甲基雙(4，7，8-三羥基)香豆素(化合物編號：400)對于蛋白酪氨酸激酶具有廣譜的抑制活性，其中對于c-Met(肝細胞生長因子受體)，EGFR(上皮生長因子受體)的抑制活性分別的達到了40nM和16nM。通過文獻調研，我們發現化合物400是個已知的化合物，其作為中間體經過全乙酰化反應，然后作為工具化合物，用于一項旨在研究比較包括香豆素、雙香豆素、色酮(chromone)、黃酮、異黃酮和噸酮(xanthone)的乙酰化衍生物對于乙酰化合物-蛋白轉乙酰酶(acetoxydrug-protein?transacetylase：功能為把乙酰化多酚性物質的乙酰基轉移到蛋白上)的特異性調控作用(Kumar，A.；Raj，H.G.et?al，Specificities?of?acetoxyderivatives?of?coumarins，biscoumarins，chromones，flavones，isoflavones?andxanthones?for?acetoxy?drug：Protein?transacetylase，European?Journal?of?MedicinalChemistry，2007，42，447-455)。然而在該文獻中化合物400其本身的蛋白酪氨酸激酶抑制活性并未見到報道，在此基礎上發明人對其結構做了優化和改造以及評價而得到一系列具有進一步開發潛力的化合物。

3，3′-亞甲基雙(4，7，8-三羥基)香豆素

發明內容

本發明的目的在于設計與合成一類新型的具有雙香豆素母核(2-(1H)喹啉酮)結構的雙香豆素類化合物，其可以作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑，從而為抗腫瘤藥物發現開辟新途徑。

本發明的另一目的在于提供上述雙香豆素類化合物的制備方法。

本發明的另一目的在于提供上述雙香豆素類化合物作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的用途。

本發明的另一目的在于提供一種藥物組合物，其包括治療有效量的上述雙香豆素類化合物作為活性成分以及藥學上可接受的輔料。

本發明所述的雙香豆素類化合物可以由以下通式I表示：

其中：

X₁和X₂各自獨立地為氨基、C₁-C₆烷胺基、芳基取代C₁-C₆烷胺基、鹵代C₁-C₆烷胺基或氧；