[發(fā)明專利]稠合的哌嗪-2-酮衍生物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010593286.0
• 申請(qǐng)日: 2005-11-29
• 公開（公告）號(hào): CN102093361A
• 公開（公告）日: 2011-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿迪爾.杜蘭;岡特.林茨
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司
• 主分類號(hào): C07D475/00
• 分類號(hào): C07D475/00;B01J23/46;B01J23/42;B01J23/44;B01J23/755
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 張平元

本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明申請(qǐng)(發(fā)明名稱：稠合的哌嗪-2-酮衍生物的制備方法及所述方法的中間體；申請(qǐng)日：2005年11月29日；申請(qǐng)?zhí)枺?00580040654.6)的分案申請(qǐng)。?

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明有關(guān)通式(I)的稠合的哌嗪-2-酮衍生物的制法?

其中基團(tuán)R¹到R⁵的定義如權(quán)利要求和說明書所提供，本發(fā)明尤其有關(guān)制備7，8-二氫-5H-蝶啶-6-酮衍生物的方法。?

發(fā)明背景?

由現(xiàn)有技術(shù)已知蝶啶酮的衍生物是具有抗增生活性的活性物質(zhì)。WO03/020722描述了二氫蝶啶酮衍生物在治療腫瘤疾病中的用途和其制備方法。?

式(I)的7，8-二氫-5H-蝶啶-6-酮衍生物是合成這些活性物質(zhì)的重要中間體。至今，其制備都是通過還原如下的式(II)硝基化合物的方法而進(jìn)行的，此種方法產(chǎn)生極深色調(diào)的混合物產(chǎn)物，因而需要進(jìn)行費(fèi)力的后處理和純化步驟。?

WO?96/36597描述了通過添加釩化合物，使用貴金屬催化劑進(jìn)行硝基化合物的催化氫化反應(yīng)，同時(shí)公開了終產(chǎn)物為游離胺，或不包含任何的內(nèi)酰胺。?

本發(fā)明的目的為提供制備式(I)化合物，特別是7，8-二氫-5H-蝶啶-6-酮衍生物的改良方法。?

發(fā)明詳述?

本發(fā)明通過合成下式(I)化合物的方法而解決上述的問題。?

本發(fā)明因而涉及一種制備通式I化合物的方法?

其中?

R¹代表選自氯、氟、溴、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基、對(duì)-甲苯磺酰基、CH₃S(＝O)-和苯基S(＝O)-中的基團(tuán)?

R²代表氫或C₁-C₃-烷基，?

R³代表氫或選自任選被取代的C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-烯基、C₂-C₁₂-炔基和C₆-C₁₄-芳基中的基團(tuán)、或選自任選被取代和/或橋接的C₃-C₁₂-環(huán)烷基、C₃-C₁₂-環(huán)烯基、C₇-C₁₂-多環(huán)烷基、C₇-C₁₂-多環(huán)烯基、C₅-C₁₂-螺環(huán)烷基和飽和與不飽和的C₃-C₁₂-雜環(huán)烷基(其含有1到2個(gè)雜原子)中的基團(tuán)，?

R⁴，R⁵可相同或不同，代表氫或任選被取代的C₁-C₆-烷基，或?

R⁴和R⁵一起代表可含有1到2個(gè)雜原子的2-到5-員的烷基橋，或是R⁴和R³或R⁵和R³一起代表飽和或不飽和的C₃-C₄-烷基橋，其任選含有1個(gè)雜原子，?

以及?

A₁和A₂可相同或不同，代表-CH＝或-N＝，優(yōu)選-N＝，?

其中式II化合物?

其中?

R¹-R⁵和A₁，A₂具有所述的定義并且?

R⁶代表C₁-C₄-烷基，?

a)在氫化催化劑存在下使用氫進(jìn)行氫化，以及?

b)添加銅、鐵或釩的化合物，?

其中步驟a)和b)可同時(shí)或相繼進(jìn)行。?

在優(yōu)選的方法中，式II化合物的氫化反應(yīng)是直接在有氫化催化劑與銅、鐵或釩化合物的存在下進(jìn)行而形成式I化合物。?

在特別優(yōu)選的方法中，在第一氫化步驟a)之后首先獲得式III的中間產(chǎn)物，其任選進(jìn)行分離，?

隨后在氫化催化劑及銅、鐵或釩化合物存在下進(jìn)一步還原，形成式I化合物?