[發明專利]還原型谷胱甘肽的合成方法

無效

• 申請號: 201010584130.6
• 申請日: 2010-12-13
• 公開（公告）號: CN102093468A
• 公開（公告）日: 2011-06-15
• 發明（設計）人: 李建發;全志利
• 申請（專利權）人: 天津市利發隆化工科技有限公司
• 主分類號: C07K5/093
• 分類號: C07K5/093
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 王來佳

1.一種還原型谷胱甘肽的合成方法，其特征在于：包括以下步驟：

⑴、R-谷氨酸的制備：

將谷氨酸在?1?mol／L的氫氧化鈉溶液中溶解，冰鹽水浴冷卻，在攪拌下緩慢滴加保護劑R，同時滴加氫氧化鈉溶液維持反應液pH=8.5-9.5，溫度維持在0-5℃，加畢后，將溫度升至室溫，繼續攪拌反應2-3h，停止反應，用乙醚洗兩次，醚層棄去，洗液用乙酸乙酯萃取，用5％氯化鈉溶液將萃取后的乙酸乙酯層洗至中性，加無水硫酸鈉干燥，蒸除乙酸乙酯，即得白色固體，加入石油醚，在冰浴中研磨至固體狀，立即加入石油醚，得白色粉末狀固體，在冰箱中放置過夜，過濾，用石油醚洗滌、干燥后得到產物R-谷氨酸；

⑵、R-谷氨酸酐的制備：

????向步驟⑴得到的R-谷氨酸中加入醋酐，攪拌下回流反應2-4h，停止反應，降溫至室溫，經旋轉蒸發除去溶劑，即得到白色固體R-谷氨酸酐；

⑶、R-谷氨酸-α-芐酯的制備：

向步驟⑵得到的R-谷氨酸酐中加入苯甲醇，攪拌下回流反應3-5h，停止反應，降溫至室溫，經旋轉蒸發除去溶劑，得到白色固體R-谷氨酸-α-芐酯；

⑷、R-谷氨酸-α-芐酯-γ-酰氯的制備：

向步驟⑶得到的R-谷氨酸-α-芐酯中加入四氫呋喃，再加入PCl₅，保持反應溫度15-20℃，反應0.5-1h，過濾，濾液濃縮，濃縮液加入石油醚，出現沉淀，過濾，石油醚洗，干燥，得到產物R-谷氨酸-α-芐酯-γ-酰氯；

⑸、R-谷氨酸-α-芐酯-胱氨酸的制備：

將胱氨酸加入四氫呋喃中，冷卻至0-5℃，同時加入R-谷氨酸-α-芐酯-γ-酰氯，再逐滴滴入2N氫氧化鈉溶液，升高溫度至室溫，攪拌反應0.5-1h，蒸除四氫呋喃，剩余物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙酸乙酯得到產物R-谷氨酸-α-芐酯-胱氨酸；

⑹、甘氨酸-芐酯鹽酸鹽的制備：

取苯甲醇降溫至0-5℃，?并滴加氯化亞砜，升溫至室溫，加入甘氨酸，反應1-2h，蒸除苯甲醇，得到白色固體，石油醚洗，干燥，得產物甘氨酸-芐酯鹽酸鹽；

⑺、雙R-S-S-谷胱甘肽-四芐酯的制備：

將R-谷氨酸-α-芐酯-胱氨酸與二氯甲烷和三乙胺混合，加入甘氨酸-芐酯鹽酸鹽，再在0℃反應4.5-6h，蒸除溶劑，剩余物加入乙酸乙酯，水洗，干燥，蒸除乙酸乙酯，剩余物加入石油醚得到產物雙R-S-S-谷胱甘肽-四芐酯；

⑻、還原型谷胱甘肽的制備：

將雙R-S-S-谷胱甘肽-四芐酯加入2N氫氧化鈉溶液，回流反應8-10h，剩余物加水，再通過離子交換柱進行離子交換，用乙酸乙酯洗脫，蒸除乙酸乙酯得到白色固體R-S-S-谷胱甘肽，將此白色固體R-S-S-谷胱甘肽加入乙醇中，加入In/NH4Cl，回流反應2小時得到還原型谷胱甘肽。

2.根據權利要求1所述的還原型谷胱甘肽的合成方法，其特征在于：所述的步驟⑴中谷氨酸與保護劑R物質量的比為：1:?1.2。

3.根據權利要求1或2所述的還原型谷胱甘肽的合成方法，其特征在于：所述的保護劑R為醋酐、酰氯、BOC、CBZ或者FMOC的其中任意一種。

4.根據權利要求1所述的還原型谷胱甘肽的合成方法，其特征在于：所述的步驟⑵中R-谷氨酸與醋酐的物質量的比為：1:10。

5.根據權利要求1所述的還原型谷胱甘肽的合成方法，其特征在于：所述的步驟⑶中R-谷氨酸酐與苯甲醇的物質量的比為：1:10。

6.根據權利要求1所述的還原型谷胱甘肽的合成方法，其特征在于：所述的步驟⑷中R-谷氨酸-α-芐酯與PCl₅的物質量的比為：1:1.5。

7.根據權利要求1所述的還原型谷胱甘肽的合成方法，其特征在于：所述的步驟⑸中胱氨酸與R-谷氨酸-α-芐酯-γ-氯化物的物質量的比為：1:?1。

8.根據權利要求1所述的還原型谷胱甘肽的合成方法，其特征在于：所述的步驟⑹中氯化亞砜與甘氨酸的物質量的比為：1.3:1。

9.根據權利要求1所述的還原型谷胱甘肽的合成方法，其特征在于：所述的步驟⑺中R-谷氨酸-α-芐酯-胱氨酸、三乙胺以及甘氨酸-芐酯鹽酸鹽的物質量的比為：1:?2.6:2.4。

10.根據權利要求1所述的還原型谷胱甘肽的合成方法，其特征在于：所述的步驟⑻中雙R-S-S-谷胱甘肽-四芐與In/NH4Cl物質量的比為1:?0.01。