[發(fā)明專利]具有溶血栓活性的寡肽及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010573790.4
• 申請日: 2010-11-30
• 公開（公告）號: CN102477070A
• 公開（公告）日: 2012-05-30
• 發(fā)明（設計）人: 趙明;彭師奇;王軼
• 申請（專利權）人: 首都醫(yī)科大學
• 主分類號: C07K5/117
• 分類號: C07K5/117;A61K38/07;A61P7/02
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產(chǎn)權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨

技術領域

本發(fā)明具有溶血栓活性的寡肽，屬于生物醫(yī)藥領域。

背景技術

P6A(ARPAK)為纖維蛋白β鏈降解產(chǎn)物之一，具有溶血栓活性。在P6A的代謝研究中發(fā)現(xiàn)了代謝產(chǎn)物PAK。在大鼠動靜脈旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母體P6A強。按照一般的認識，多肽在體內都會迅速降解。通過PAK的結構修飾延緩體內降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓藥物研究的重要途徑。

按照一般的認識，含多肽的兩親性分子，例如脂肪胺鏈修飾的多肽，在適當?shù)臈l件下通過分子間非共價鍵相互作用可發(fā)生自組裝，形成納米結構。借助納米結構可改善多肽在體內的輸送、延緩多肽在體內的降解速率和提高多肽的體內活性。根據(jù)這些認識，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供具有溶血栓活性的寡肽，并通過動物實驗評價了這些寡肽的溶血栓活性，證明了本發(fā)明的寡肽具有優(yōu)秀的溶血栓活性。

本發(fā)明是通過以下技術方案來實現(xiàn)的：

本發(fā)明的目的之一是提供以下結構的化合物，

通式4a-f，

其中，n為6、8、10、12、14或16。

本發(fā)明的目的之二是提供本發(fā)明化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

1)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)存在下Boc-Pro在無水THF中與Ala縮合為Boc-Pro-Ala；

2)在DCC和HOBt存在下，Boc-Pro-Ala在無水THF中與Lys(Z)-OBzl或Lys-(Boc)-OBzl縮合為Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl或Boc-Pro-Ala-Lys-(Boc)-OBzl；

3)在甲醇中將步驟2)所得的產(chǎn)物皂化為Boc-Pro-Ala-Lys(Z)或Boc-Pro-Ala-Lys-(Boc)；

4)在DCC存在下，Boc-Asp在無水THF中與飽和脂肪胺縮合為Boc-Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃，其中，n為6、8、10、12、14或16；

5)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中，Boc-Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃脫去Boc生成Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃；

6)在DCC和HOBt存在下，步驟3)所得產(chǎn)物在無水THF中與步驟5)所得產(chǎn)物縮合為Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃或Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃；

7)當步驟6)的產(chǎn)物為Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃時，在甲醇、Pd/C和H₂存在下，將步驟6)的產(chǎn)物氫解，得到Boc-Pro-Ala-Lys-Asp[NHCH₂(CH₂)nCH₃]-NHCH₂(CH₂)nCH₃，再在氯化氫-乙酸乙酯溶液中脫出Boc，得到本發(fā)明化合物；