[發明專利]一種阿戈美拉汀新晶型及制備方法

有效

• 申請號: 201010573150.3
• 申請日: 2010-11-24
• 公開（公告）號: CN102030673A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 郭偉;馬慶雙;武艷嬌;高禮芳
• 申請（專利權）人: 威海迪素制藥有限公司;迪沙藥業集團有限公司
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/24;A61P25/24
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，涉及抗抑郁藥阿戈美拉汀一種新晶型及制備方法。

背景技術

阿戈美拉汀(Agomelatine)是法國Servier公司開發的第一個耙向褪黑素激素的抗抑郁藥，也是同時用作MT1和MT2褪黑激素受體激動劑和5-HT_2c拮抗劑的首個抗抑郁藥。與傳統的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)抗抑郁藥相比，具有更卓越的抗抑郁療效，能使抑郁癥患者嚴重紊亂的生物節律重新恢復正常，且在重度抑郁癥患者中，阿戈美拉汀的抗抑郁療效優于SSRI類的氟西汀。大量的臨床研究證實，阿戈美拉汀治療抑郁癥療效好、起效快、同時改善伴隨的焦慮癥狀；能夠改善睡民，對白天的警覺性無影響；安全性及耐受性好，尤其是對性功能的影響小，較以往抗抑郁藥更具優勢。

阿戈美拉汀，化學名稱為n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其結構式如下：

關于阿戈美拉汀已有多篇文獻報道：歐洲專利說明書EP0447285A中描述了以7-甲氧基-1-四氫萘酮為起始原料經7步反應合成阿戈美拉汀的方法。EP2151428A中描述了以7-甲基-1-萘酚合成阿戈美拉汀的新方法。Acta?Cryst，1994，C50，907～910中對晶型I進行了詳細的描述。中國專利說明書CN1680284記載了用乙醇/水混合液重結晶的方法制備阿戈美拉汀晶型II。中國專利說明書CN1907959記載了阿戈美拉汀的新晶型III的制備，既將阿戈美拉汀在110℃下加熱全熔后緩慢冷卻直至結晶。CN1907957描述了將阿戈美拉汀完全溶化后在50～70℃之間迅速冷卻，并在70℃維持約5h制備晶型IV的方法。中國專利說明書CN1907958描述了制備晶型V的方法。CN101429134中記載了晶型VI的制備方法。

本發明人在研究過程中，發現了不同于現有文獻報道的阿戈美拉汀新晶型，獲得了X-射線粉末衍射光譜。該晶型純度高，穩定性好，在工藝生產中具有優越性，適合制劑工藝過程及長期儲備。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種阿戈美拉汀新晶型，用其制備的制劑質量穩定，重現性好。

本發明的另一個目的是提供了阿戈美拉汀新晶型的制備方法。

一種阿戈美拉汀晶型，差式掃描熱分析在108℃附近有單一吸收峰，該晶型X-射線粉末衍射特征以2θ衍射角、晶面間距D和相對強度表示如下：

本發明所述阿戈美拉汀新晶型的制備方法，其特征在于將阿戈美拉汀溶解于四氫呋喃中，向體系中滴加水，過濾，干燥。

上述制備過程中，在10～20℃之間滴加水效果最佳。由于在向阿戈美拉汀四氫呋喃溶液加水使其結晶析出過程中，溶液體系會放熱，此時容易出現混晶現象，因此將溶液冷卻至10～20℃是必要的。

上述制備過程中，四氫呋喃的用量相對于1g阿戈美拉汀來說，優選為2～4ml。實驗研究發現，當四氫呋喃的用量相對于1g阿戈美拉汀為2～4ml時，阿戈美拉汀四氫呋喃溶液在10～20℃能形成飽和溶液。

上述制備過程中，水的用量相對于1ml四氫呋喃來說，優選為8～10ml。實驗研究發現，當水的用量相對于1ml四氫呋喃為8～10ml時，四氫呋喃水混合溶液對阿戈美拉汀幾乎沒有溶解性。

溶解前的阿戈美拉汀不論為何種結晶形態，是否為溶劑合物，按上述制備過程均得到此阿戈美拉汀新晶型。

本發明公開的阿戈美拉汀晶體具有與已知阿戈美拉汀化合物本身相同的用途。小鼠試驗表明，本發明阿戈美拉汀新晶型小鼠給藥后，血漿中MT含量明顯高于對照組。

新晶型具有褪黑素受體激動劑作用，也是5-羥色胺2C受體拮抗劑，可用于治療抑郁、重癥抑郁、季節性情感障礙、睡眠障礙、心血管病理學及生物鐘調節等，是可用于制造治療抑郁癥的藥物。

附圖說明

圖1為阿戈美拉汀晶體X-射線粉末衍射圖譜。

圖2為阿戈美拉汀晶體DSC吸熱轉變圖譜。

具體實施方式

實施例1

將100克阿戈美拉汀加入到200毫升四氫呋喃中，加熱攪拌溶解。溶解后將所得阿戈美拉汀的四氫呋喃溶液冷卻至10℃～20℃之間，攪拌下緩慢滴加1600毫升水，保持溫度在10℃～20℃之間。滴加完畢，過濾晶體，真空干燥12小時得阿戈美拉汀晶體99.1克，收率：99.1％。

實施例2