[發(fā)明專利]具有強心作用的內(nèi)酰亞胺類新化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010565415.5
• 申請日: 2010-11-30
• 公開（公告）號: CN102477038A
• 公開（公告）日: 2012-05-30
• 發(fā)明（設計）人: 王立波;楊寶峰;吳立軍;侯云龍;朱久新
• 申請（專利權(quán)）人: 哈爾濱醫(yī)科大學
• 主分類號: C07D487/08
• 分類號: C07D487/08;A61K31/407;A61P9/04;A23L1/30
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;余光軍

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及一個新的內(nèi)酰亞胺類化合物，尤其涉及具有強心作用的內(nèi)酰亞胺類化合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及該化合物在制備治療心力衰竭及相關并發(fā)癥的藥物上的用途。

背景技術(shù)

松茸(Tricholoma?Matsutake?Sing)，又名松菌、松覃、松口蘑。松茸屬擔子菌亞門，層菌綱，傘菌目，口蘑科，口蘑屬。宋代《經(jīng)史證類務急本草》有過記載。松茸是亞洲地區(qū)的特有種，主要分布在日本、朝鮮半島以及中國東北、西南和臺灣省。松茸有很高的營養(yǎng)價值與藥用價值。目前中國大部分松茸均出口日本，在中國的應用與研究較少。據(jù)文獻記載，松茸具有多種活性成分，如多糖、氨基酸、蛋白質(zhì)、多肽、甾類、萜類、揮發(fā)油、油脂以及多種酶，能預防與治療多種疾病，如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗糖尿病、抗炎等，也有報道稱其具有治療心血管疾病的作用，但是未見其在此方面的系統(tǒng)研究。研究較多的是松茸中的多糖是抗癌的主要活性物質(zhì)、蛋白具有免疫調(diào)節(jié)作用，但對其他類成分的研究很少。松茸的美味與藥效引起了人們的廣泛關注，但是到目前為止尚不能對其進行人工栽培，這也限制了它的應用價值。

心力衰竭(心衰)又稱心功能不全，是指有適量靜脈回流的情況下，由于心臟長期負荷過重或心肌收縮力下降，心臟不能排出足夠血液滿足組織代謝需要以致周圍組織灌注不足和肺循環(huán)或體循環(huán)淤血，從而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀和特征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、液體潴留、射血分數(shù)降低、運動耐量的減退等。近年來，盡管心血管疾病的治療取得了很大的進展，但心衰的發(fā)病率仍在增加，尤其是隨著年齡的老年化更為明顯，在人群中發(fā)病率約為1.5～2.0％，但65歲以上人群可達6～10％。2003年對中國具有代表性的10個省市35～74歲15518人流行病學的調(diào)查結(jié)果表明，心衰的患病率為0.9％，隨著年齡的增高，發(fā)病率也增加，65歲以上為1.3％。在美國據(jù)估計約有500萬慢性心衰患者，同時每年有50萬新被診斷的病例。心衰的防治已成為眾所關注的最重要的心血管疾病，是21世紀重要的公共衛(wèi)生問題。

心衰是各種嚴重心臟疾病晚期表現(xiàn)出的一種復雜綜合癥，各種原因引起的心肌損傷及心臟結(jié)構(gòu)變化和功能的降低均可出現(xiàn)心衰。20世紀90年代中后期，研究表明心衰發(fā)生、發(fā)展的根本原因是與神經(jīng)內(nèi)分泌長期激活所導致的心室重構(gòu)有關。心室重構(gòu)是心衰不斷進展的病理生理基礎，是心衰持續(xù)發(fā)展的一個重要環(huán)節(jié)。它通過細胞及分子機制導致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型變化，其微觀變化表現(xiàn)為心肌細胞的肥大、凋亡，胚胎基因、蛋白質(zhì)再表達，心肌細胞外基質(zhì)數(shù)量、質(zhì)量和組成的變化；宏觀上表現(xiàn)為心肌重量增加，心室容量增大，心臟幾何形狀的變化，形成不斷進展的惡性循環(huán)。

心衰治療的根本目標不僅僅在于改善癥狀和提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重構(gòu)的機制，防止和延緩心肌重構(gòu)的進展，從而降低心衰的死亡率和住院率。目前心衰的標準藥物治療主要包括針對神經(jīng)內(nèi)分泌激活的具有生物學修復性的治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻斷劑、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、醛固酮拮抗劑等。另外傳統(tǒng)利尿劑、正性肌力藥以及血管擴張藥物依然作為心衰治療的基本藥物。傳統(tǒng)的正性肌力藥物(包括洋地黃制劑和環(huán)腺苷酸(cAMP)依賴性正性肌力藥)能夠改善心衰患者的癥狀和提高生活質(zhì)量，但該類藥物能夠增加心肌耗氧量和鈣負載，具有潛在的風險。因此，傳統(tǒng)正性肌力藥物的地位有所降低，目前只是作為短期治療措施來應用。盡管如此，該類藥物在心衰的治療中仍然是一種不可或缺的基本藥物。因此，尋找毒副作用小的正性肌力藥物對于心衰的治療具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的之一是提供一種具有增強心肌收縮力活性的新的內(nèi)酰亞胺類化合物。

本發(fā)明目的之二是提供一種制備上述具有增強心肌收縮力活性的內(nèi)酰亞胺類化合物的方法；

本發(fā)明目的之三是將上述內(nèi)酰亞胺類化合物應用于治療心力衰竭及相關并發(fā)癥。

本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：

一種具有增強心肌收縮力活性的內(nèi)酰亞胺類化合物，其結(jié)構(gòu)式為式I所示：

式I

本發(fā)明式I所示的化合物是從食用真菌松茸(Tricholoma?Matsutake?Sing)的乙酸乙酯萃取物中獲得，鑒定為3，5二甲基-1-氮二環(huán)[5，2，1]癸烷-2，10-二酮(3，5-dimethyl-1-azabicyclo[5，2，1]decane-2，10-diketone)，為一新化合物。