[發(fā)明專利]低分子肝素鐵納米顆粒及其制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201010563472.X | 申請日： | 2010-11-29 |
| 公開（公告）號： | CN102475686A | 公開（公告）日： | 2012-05-30 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 陶運明;吳忠仕 | 申請（專利權(quán)）人： | 吳忠仕;陶運明 |
| 主分類號： | A61K9/19 | 分類號： | A61K9/19;A61K9/14;A61K47/48;A61K31/727;A61P7/02 |
| 代理公司： | 長沙正奇專利事務(wù)所有限責任公司 43113 | 代理人： | 盧宏 |
| 地址： | 410011 湖南省*** | 國省代碼： | 湖南;43 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 分子 肝素 納米 顆粒 及其 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及到一種低分子肝素鐵納米顆粒生物制品。
本發(fā)明還涉及該低分子肝素鐵納米顆粒的制備方法。
技術(shù)背景
肝素是一類糖胺聚糖，由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4糖苷鍵連接起來的重復(fù)二糖單位組成的多糖鏈的混合物。肝素通過結(jié)合抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)高效的抑制凝血酶，從而延緩血液凝固防治血栓形成，促使血栓溶解。
肝素的分子量約3000～15000，平均16000。低分子肝素(LMWH)分子量低于6000～10000，LMWH具有選擇性抗凝血因子Ⅹa活性的作用，對凝血酶及其他凝血因子無明顯影響。而普通肝素其抗凝作用主要是與AT-Ⅲ結(jié)合，加速AT-Ⅲ對凝血因子的滅活作用，使凝血酶因子Ⅱa、Ⅹa滅活，并抑制因子Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa和Ⅷa的活性，對因子Ⅹa也有直接抑制作用，但作用較弱。LMWH與普通肝素比較，其半衰期較長，抗血栓效果好，而抗凝出血傾向較弱，有取代普通肝素的趨勢。近年臨床常用的有：達肝素鈉(法安明)、依諾肝素鈉(克賽)、低分子肝素鈣(速避凝、那屈肝素鈣)。
臨床常用的肝素和LMWH，需要每天多次的給藥，給住院、非住院病人用藥帶來不便，如果一次給藥，藥效能夠持續(xù)數(shù)天，那將帶來巨大的經(jīng)濟和社會效應(yīng)。
納米顆粒具有比表面積大，具有良好的緩釋功能；納米粒徑小于200nm以下，體內(nèi)細胞對納米顆粒的吞噬作用明顯下降，同時納米顆粒Zeta電位為負值時，也不利于吞噬細胞對納米顆粒的吞噬，有利于納米顆粒在機體內(nèi)長時間存在。低分子肝素納米顆粒將有利于藥物在體內(nèi)的緩慢釋放，可以有效的減少給藥次數(shù)和延長給藥時間。
LMWH是富含硫酸根的帶負電荷的直鏈生物大分子化合物，精確結(jié)構(gòu)還不清楚，一般認為它是由α-L-艾杜糖醛酸-2-硫酸酯、N-磺基-α-D-氨基葡萄6-硫酸酯、β-D-葡萄醛酸和N-磺基-α-D-氨基葡萄糖-6-硫酸酯由糖苷鍵連接成“四糖”作為結(jié)構(gòu)單元，再由“四糖”聚合成多糖。在一個LMWH分子上就含有大量的羧基、羥基、氨基、磺酸基等基團。
鐵離子是機體必需的微量元素，對機體無毒副作用。一個鐵離子和六個水分子形成配合物，向水合鐵離子中加入堿(OH-)能夠中和電離出來的氫離子(H+)，配位的水分子就相應(yīng)的分解，從而在鐵離子上產(chǎn)生更多的羥基使溶液變深。本實驗將NaOH溶液緩慢加入FeCl3溶液中，按摩爾比Fe3+∶OH-＝1∶2混合后，形成二羥基鐵(Ⅲ)離子([Fe(OH)2]+)溶液(縮寫為DHOF)。其水解方程式為：[Fe(H2O)6]3+2OH-＝[Fe(OH)2(H2O)4]++2H2O。
帶正電荷的DHOF能夠和肝素分子中的磺酸根、羧酸根結(jié)合，通過離子鍵形成難解離的鐵鹽；鐵離子能夠提供多個空軌道，可以和多個提供孤對電子的配體通過配位鍵形成螯合物，所以DHOF還能夠與肝素分子中提供孤對電子的基團(羧基、磺酸基、羥基、氨基)通過靜電力、配位鍵結(jié)合，形成LMWH/DHOF螯合物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的是低分子肝素納米緩釋顆粒，通過以二羥基鐵(簡稱DHOF)為交聯(lián)劑，利用低分子肝素(簡稱LMWH)含有大量羥基、羧基、胺基和硫酸根等基團，通過靜電吸附、配位鍵、離子鍵作用力，在一定的條件下形成具有優(yōu)良的緩釋性能的納米顆粒。
本發(fā)明提供的低分子肝素納米緩釋顆粒具有以下特點：納米顆粒為矩形納米晶體，平均粒徑在100納米以內(nèi)，Zeta電位約在-19mV～-35mV之間，包封率在25％～93％。
目前有文獻報道普通肝素鐵納米顆粒的制備，但是與我們制作的納米顆粒使用的物質(zhì)，納米顆粒的制作方法、納米顆粒的形態(tài)和粒徑，納米顆粒的Zeta電位都有很大的差異。
本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，Zeta電位和包封率隨加入不同的量的DHOF而改變。
本發(fā)明提供的是低分子肝素納米緩釋顆粒的制作方法，步驟如下：
A.DHOF溶液的配置：
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