[發(fā)明專利]一種抑制血小板聚集、抗血栓形成的阿魏酸川芎嗪晶體及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010562477.0
• 申請日: 2010-11-23
• 公開（公告）號: CN102060787A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚載友;朱爾佳;羅琳;林卓輝;顏銳思
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東藥學(xué)院
• 主分類號: C07D241/12
• 分類號: C07D241/12;A61K31/4965;A61P7/02;A61P25/06
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物晶體領(lǐng)域，具體涉及一種抑制血小板聚集、抗血栓形成的阿魏酸川芎嗪晶體。?

背景技術(shù)

中國專利00114239.9(授權(quán)公告號1173958C)公開了一種抑制血小板聚集、抗血栓形成的化合物阿魏酸川芎嗪及其制備方法和應(yīng)用。該化合物的結(jié)構(gòu)式如下：?

該化合物能夠?qū)DP、膠原、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集有明顯的抑制作用，并對已聚集的血小板有解聚作用，對血栓形成有明顯的抑制作用，并可使已形成的血栓溶解，同時(shí)該化合物還具有鎮(zhèn)痛作用。該化合物可以用于制備血小板聚集抑制劑、治療抗血栓藥物、治療溶栓藥物、治療中風(fēng)藥物和治療偏頭痛藥物等。在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，阿魏酸川芎嗪對ADP誘導(dǎo)的血小板體內(nèi)外聚集均有顯著的抑制作用，阿魏酸川芎嗪的血小板最大凝集率均較川芎嗪對照組顯著降低(P＜0.01)，對血小板的抑制作用強(qiáng)于同濃度或劑量的川芎嗪，其IC50＝0.054mol·L^-1。?

多晶型現(xiàn)象是影響固體藥物質(zhì)量和療效的重要因素。藥物晶型對藥物的化?學(xué)穩(wěn)定性、溶解性、生物利用度和毒性等產(chǎn)品質(zhì)量控制及療效有重大影響。確定藥物的晶體結(jié)構(gòu)并加以控制意義重要。關(guān)于阿魏酸川芎嗪的晶體結(jié)構(gòu)目前還未見報(bào)道。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)不能提供阿魏酸川芎嗪單一純晶體的不足，提供一種抑制血小板聚集、抗血栓形成的阿魏酸川芎嗪單斜晶系晶體。?

本發(fā)明的另一目的在于提供阿魏酸川芎嗪晶體的制備方法。?

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：?

一種抑制血小板聚集、抗血栓形成的阿魏酸川芎嗪晶體，分子量Mr為524.56，屬于單斜晶系，空間群為P2₁/n，晶胞參數(shù)為：?α＝90°，β＝93.654(6)°，γ＝90°，晶胞體積為?

上述阿魏酸川芎嗪晶體，分子間依靠O-H...N鍵和較弱的C-H...O鍵的作用連接并堆積，吡嗪環(huán)與苯環(huán)間的二面角為69.43(11)°。?

上述阿魏酸川芎嗪晶體通過以下方法制備：?

將川芎嗪(四甲基吡嗪)2.8g和丙酮45mL混合，加熱攪拌溶解后，再加入阿魏酸4.0g，333K回流1小時(shí)，反應(yīng)混合物在容器中停留4小時(shí)～10天后過濾、干燥，得到本發(fā)明晶體，為黃色結(jié)晶物。將黃色結(jié)晶物溶解于45mL丙酮，過濾，真空干燥至體積為濾液的一半，放置到結(jié)晶凈潔臺，10～35℃結(jié)晶，結(jié)晶時(shí)間為4小時(shí)～10天，即得到所述阿魏酸川芎嗪晶體。?

阿魏酸川芎嗪晶體可以用于制備血小板聚集抑制劑、治療抗血栓藥物、治療溶栓藥物、治療中風(fēng)藥物和治療偏頭痛藥物等。?

本發(fā)明阿魏酸川芎嗪的晶體具有以下有益效果：?

(1)純正單斜晶系晶型單一；?

(2)溶解和吸收行為可以控制；?

(3)產(chǎn)品品質(zhì)和療效可以控制；?

(4)產(chǎn)品毒性和不良反應(yīng)可以控制。?

具體實(shí)施方式

將川芎嗪(四甲基吡嗪)2.8g和丙酮45mL混合，加熱攪拌溶解后，再加入阿魏酸4.0g，333K回流1小時(shí)，反應(yīng)混合物在容器中停留5天后過濾、干燥，得到本發(fā)明晶體，為黃色結(jié)晶物。將黃色結(jié)晶物溶解于45mL丙酮，過濾，真空干燥至體積為濾液的一半，放置到結(jié)晶凈潔臺，室溫結(jié)晶，結(jié)晶6小時(shí)，即得到阿魏酸川芎嗪單斜晶系晶體。晶體結(jié)構(gòu)為單斜晶系，空間群為P2₁/n，晶胞參數(shù)為：?α＝90°，β＝93.654(6)°，γ＝90°，晶胞體積為?

以下為該晶體的測量參數(shù)：?

儀器：X-射線晶體衍射儀Nova?diffactometer?Cu靶：Nova?X-ray?source?mirror?

掃描衍射角：晶胞3.6-71.3°；原子位置3.6-68.3°?

數(shù)據(jù)處理和結(jié)構(gòu)精修軟件：牛津Crysalis?Pro?2009?

Crystal?data?

C₁₀H₁₀O₄·0.5(C₈H₁₂N₂)?????????F(000)＝556?

M_r＝524.56?????????????????????D_x＝1.312Mgm^-3

Monoclinic，P2₁/n??????????????Cu?Ka?radiation，?