[發(fā)明專利]落葉松脂醇在制備抗自身免疫病和抗移植排斥疾病藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010562271.8
• 申請日: 2010-11-26
• 公開（公告）號: CN101991566A
• 公開（公告）日: 2011-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于益芝;張衛(wèi)東;蘇娟;曹雪濤;單磊;戴先坤;李江燕;張壽德
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: A61K31/341
• 分類號: A61K31/341;A61P37/00;A61P37/06;A61P5/16;A61P3/10;A61P1/16;A61P1/04;A61P11/00;A61P13/12;A61P25/00;A61P27/02;A61P9/00;A61P21/04
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物。具體涉及制備新適應(yīng)證的藥物，尤其涉及落葉松脂醇在制備抗自身免疫病和抗移植排斥疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

現(xiàn)有的免疫抑制劑主要有環(huán)孢素A(CsA)、腎上腺皮質(zhì)激素、雷帕霉素等，它們大多具有明顯的不良反應(yīng)，如腎毒性以及對細(xì)胞的非特異性等，而且價(jià)格高，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如何利用中藥及其有效成分預(yù)防和治療自身免疫病和移植排斥是中藥現(xiàn)代化研究的重要方向之一。

樹突狀細(xì)胞(Dendritic?cells，DC)是目前已知的機(jī)體中功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，能有效激活初始T細(xì)胞增殖分化，調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答細(xì)胞和適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞的功能，在免疫應(yīng)答中起主要的作用。而實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓膜炎(EAE)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)和心臟移植排斥等都是典型的自身免疫病和移植排斥模型。

落葉松脂醇是一種木質(zhì)素類物質(zhì)，來源于絲毛瑞香或落葉松。

結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

式(I?)

目前已發(fā)現(xiàn)絲毛瑞香具有抑制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，坐骨神經(jīng)痛，咽炎，牙痛，乳腺癌初起，跌打損傷的作用。落葉松脂醇從絲毛瑞香提取得到。

本發(fā)明人通過研究落葉松脂醇對樹突狀細(xì)胞的調(diào)控作用，對落葉松脂醇的藥理作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)落葉松脂醇可參與對DC增殖分化及免疫刺激能力的抑制作用，且能促進(jìn)抑炎性細(xì)胞因子IL-10的分泌。另外，還通過動物實(shí)驗(yàn)考察了落葉松脂醇對自身免疫病和移植排斥的預(yù)防和治療作用。基于上述藥理作用，擬開發(fā)落葉松脂醇制備免疫抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于研究落葉松脂醇對樹突狀細(xì)胞的調(diào)控作用，設(shè)計(jì)制備其在抗自身免疫病和抗移植排斥免疫病的藥物。

本發(fā)明提供了落葉松脂醇在制備抗自身免疫病和抗移植排斥疾病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明人對落葉松脂醇的藥理作用進(jìn)行了研究還通過動物實(shí)驗(yàn)考察了落葉松脂醇對自身免疫病和移植排斥的預(yù)防和治療作用。通過對健康人外周血樹突狀細(xì)胞(DC)的分離和培養(yǎng)，落葉松脂醇對人樹突狀細(xì)胞分泌(白細(xì)胞介素10)的影響，結(jié)果顯示落葉松脂醇刺激組及未刺激組體外單個(gè)核細(xì)胞轉(zhuǎn)化樹突狀細(xì)胞分泌IL-10的濃度為2000±22pg/ml，1200±14pg/ml，相差有顯著性差距(P＜0.01)。對于落葉松脂醇作用前后DC刺激同種異體T淋巴細(xì)胞增殖的能力的比較，發(fā)現(xiàn)落葉松脂醇作用后DC對促同種異體T細(xì)胞增殖的能力明顯低于未經(jīng)落葉松脂醇刺激DC細(xì)胞促增殖的能力。MTT(四甲基偶氮唑藍(lán))還原法檢測發(fā)現(xiàn)落葉松脂醇體外抑制人突狀細(xì)胞增殖，腹腔注射檢測落葉松脂醇對EAE(實(shí)驗(yàn)性自身免疫病腦脊髓膜炎)的預(yù)防作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，落葉松脂醇腹腔注射組小鼠的平均臨床得分和脊髓單核細(xì)胞浸潤明顯低于未注射組。檢測落葉松脂醇對小鼠心臟移植排斥的抑制作用，發(fā)現(xiàn)落葉松脂醇腹腔注射組小鼠的心臟存活天數(shù)明顯高于未注射組。檢測落葉松脂醇對遲發(fā)型超敏反應(yīng)的抑制作用，發(fā)現(xiàn)落葉松脂醇腹腔注射組小鼠的耳片腫脹度明顯低于未注射組。體內(nèi)和體外的結(jié)果，均顯示了落葉松脂醇可用于制備抗自身免疫病和抗移植排斥疾病藥物。

本發(fā)明所述藥物為由落葉松脂醇作為活性成分與藥用載體組成的制劑。根據(jù)不同用途可制成不同規(guī)格的口服劑型、注射劑、栓劑或外用劑型等。

藥用載體可以是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤癬醇、麥芽糖醇、淀粉、阿拉伯膠、藻酸鹽、凝膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、水、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂或礦物油等。

所述的自身免疫病和移植排斥疾病包括但不限于：慢性淋巴性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、胰島素依賴性糖尿病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、惡性貧血伴萎縮性胃炎、肺出血腎炎綜合癥、天皰瘡、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、口眼干燥綜合癥、硬皮病、結(jié)節(jié)性多動脈炎、Weganer肉芽腫病、重癥肌無力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎、腎病綜合癥、藥物性皮炎、蕁麻疹、日光性皮炎、過敏性休克或哮喘等自身免疫病或自身免疫反應(yīng)相關(guān)性疾病；以及心臟、肝臟、腎臟、肺、皮膚、骨髓等器官移植時(shí)發(fā)生的急性、亞急性或慢性移植排斥反應(yīng)性疾病。

落葉松脂醇的有效量可根據(jù)病人的狀態(tài)或體重，劑型，給藥途徑和使用周期的變化而變化，可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員決定。

本發(fā)明使用的落葉松脂醇可以市購，也可以從瑞香科植物絲毛瑞香中提取，還可以用化學(xué)合成法制備。