[發明專利]直接從發酵過濾液中提取利福霉素S的生產方法

無效

• 申請號: 201010558166.7
• 申請日: 2010-11-25
• 公開（公告）號: CN102140102A
• 公開（公告）日: 2011-08-03
• 發明（設計）人: 湯根喜
• 申請（專利權）人: 河北欣港藥業有限公司
• 主分類號: C07D498/08
• 分類號: C07D498/08;C12P17/16
• 代理公司: 石家莊海天知識產權代理有限公司 13101
• 代理人: 孟樹勛

技術領域

本發明涉及一種利福霉素S的生產方法，特別是一種直接從發酵過濾液中提取利福霉素S的生產方法。

背景技術

利福霉素S是合成利福霉素類抗結核藥的重要中間體，是合成利福平、利福定、利福布丁、利福昔明、利福噴丁等的主要原料。已有的利福霉素S生產工藝為：利福霉素SV發酵液經板框過濾得到過濾液；濾液氧化成利福霉素S后在酸性條件下用乙酸丁酯萃取；萃取液經洗滌精制后，以碳酸氫鈉水溶液為結晶液，用飽和NaOH水溶液調節pH值至9.5～10.5進行結晶，經離心分離，真空干燥得利福霉素S-Na鹽，然后將利福霉素S-Na鹽在攪拌條件下溶于經硫酸酸化的異丙醇中，經降溫結晶，離心分離，淋洗精制，真空干燥，得到利福霉素S。以上方法目標產物在乙酸丁酯中未能直接分離出來，而是通過生成利福霉素S-Na鹽后再溶解、再結晶、再真空干燥生成目標產物，增加NaOH成鹽和強酸酸化二步反應以及一步真空干燥，故產品收率低，由副反應生成的雜質多，且生產過程中產生大量的廢堿水和廢酸水，增加了企業的生產成本。CN1038101A公開了一種利福霉素水提取新工藝，用水作為提取溶液，將發酵液用絮凝劑先進行予處理，在澄清的發酵濾液中以pH1.5～1.8使利福霉素S析出結晶，板框壓濾機過濾，空氣吹干，得到利福霉素S粗濕品，直接用計算量的溶劑萃取利福霉素S。萃取液中利福霉素S含量已達到利福霉素SNa鹽的結晶濃度。CN1045993A公開了一種利福霉素S鈉鹽的制備方法，其中包括菌種培養、發酵、發酵液過濾、乙酸丁酯提取、氧化、洗滌等步驟，洗后液在溫度為10-50℃、pH控制在8.5-10.5的條件下用氫氧化鈉進行成鹽反應，制得利福霉素S鈉鹽。CN1690059A公開了一種一鍋燴合成利福平的方法，以分離純化好的利福霉素SV為原料，用次氯酸鈉作氧化劑氧化成利福霉素S，不經利福霉素S鈉鹽結晶分離和濃硫酸酸化工序，直接進行環合、水解及縮合反應，中間體不經分離一鍋燴法合成利福平。CN101200472A公開了一種3-氨基-4-亞氨基利福霉素S的制備方法，是將3-鹵代利福霉素S溶解于醚類、鹵代烴類、醇類或酯類溶劑中，用量為3-鹵代利福霉素S∶溶劑＝1(質量)∶4～7.5(體積)，通入氨氣，反應溫度在-20℃～60℃，反應7～30小時，得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S。CN101486716A公開了一種優質利福平的制備方法，操作步驟包括成鹽反應時S-BA料液采用弱堿性碳酸氫鈉法成鹽，環合反應前以醋酸法先游離出S，然后加入二羥反應得噁嗪，反應完畢以分子蒸餾法回收DMF；再用其它親水性溶劑溶解，水析法分離出噁嗪；水解、縮合反應完畢，采用共沸蒸餾法回收未反應側鏈，之后經調pH降溫而析出結晶得粗品利福平；粗品進行精制得優質利福平。

以上這些技術對于如何使利福霉素S的生產方法工藝簡單、收率高、三廢少并未給出具體的指導方案。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于，提供一種直接從發酵過濾液中提取利福霉素S的生產方法，該生產方法比原生產工藝簡化，收率高、質量好、原料消耗低，三廢少。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種直接從發酵過濾液中提取利福霉素S的生產方法，其技術方案是所述的生產方法包括如下步驟：①將利福霉素SV發酵液經板框過濾器過濾得到過濾液即發酵液濾后液，測定該發酵液濾后液中所含利福霉素SV重量，將過濾液氧化成利福霉素S后在酸性條件下用乙酸丁酯萃取，將萃取液洗滌精制后分去水層，得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液(乙酸丁酯層)；②將含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液抽入濃縮罐，控制濃縮罐內溫度不超過50℃，減壓濃縮，真空-0.095Mpa，蒸餾出乙酸丁酯；③濃縮至粘稠狀后，加入溶劑乙醇或者加入溶劑異丙醇，乙醇的加入量為發酵液濾后液中所含利福霉素SV重量(理論重量)的2倍，異丙醇的加入量為發酵液濾后液中所含利福霉素SV重量(理論重量)的4倍，攪拌溶解后降溫結晶；④結晶后離心分離，用相應的溶劑乙醇或者異丙醇淋洗，繼續離心分離得到利福霉素S濕品(濕晶體)，經真空干燥得到目標產品利福霉素S。

上述技術方案中，所述步驟②中蒸餾出的乙酸丁酯可以回收循環使用。

本發明采用的技術方案還可以如下：