[發明專利]丁酸氫化可的松和含輔料的水構成的治療皮膚病的分離式水混懸劑藥物

無效

• 申請號: 201010556768.9
• 申請日: 2010-11-23
• 公開（公告）號: CN102525913A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 孫亮;陳松;趙琳
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/573;A61P17/00;A61P17/08;A61P37/08
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技術領域：

本發明涉及一種皮膚用藥物，由作為單獨包裝的不溶于水的粒徑為丁酸氫化可的松、單獨包裝的含有一種或幾種皮膚藥用輔料的水共同組成。

背景技術：

皮膚炎癥如濕疹(eczema)、變應性皮炎(allergic?dermatitis)、特應性皮炎(atopic?dermatitis)蕁麻疹(Urticaria)等都是由某種變應原引起變態反應而造成皮膚炎癥。

皮膚給藥系統中，皮膚是藥物進入體內的主要屏障，研究發現只有極少數藥物具有優良的皮膚透過性，多數藥物不易穿過人體皮膚這一有效的，選擇性的屏障，相對而言脂溶性較高的藥物更容易穿過表皮。治療皮膚病，最常見的制劑類型是透皮吸收給藥，透皮給藥系統或經皮吸收制劑(transdermal?thrapeutic?systems，transdermal?drug?delivery?systems，簡稱TTS，TDDS)：是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率(或接近恒定速率)通過皮膚，進入體循環產生全身或局部治療作用的新劑型。其優點體現在：藥物吸收不受消化道內pH、食物、轉運時間等因素影響；避免肝臟首過效應；克服因吸收過快產生血藥濃度過高而引起的不良反應；可持續控制給藥速度，靈活給藥等，常見的透皮給藥系統包括巴布劑、軟膏劑、搽劑、凝膠劑等。

但是由于上述制劑需要添加大量的輔料，這些輔料同時會對皮膚產生各種不良反應，例如某些患者會對輔料產生過敏癥狀，尤其是2歲以下的嬰幼兒皮膚較成人更加薄，膏劑、凝膠劑中的長鏈脂、酒精等輔料對皮膚存在刺激作用，所以針對部分易過敏人群及2歲以下的嬰幼兒，應該盡量減少藥物輔料的使用，水混懸劑就具有類似的效果。但是作為治療皮膚的制劑，水混懸劑的藥效作用較弱，關鍵在于水混懸劑沒有脂溶性輔料如羊毛脂等，所以該種制劑通過皮膚的能力較差，所以該種水混懸劑劑型在實際上并不通過透皮吸收治療皮膚病。

同時，水混懸劑通過透皮吸收還存在一種制劑的困難，如果混懸粒子較大，則無法通過表皮組織，如果混懸粒子過小如納米級，但是與大粒子相比，小粒子比表面積大，具有較高的表面能，因此該系統為盡量降低其表面能而使小粒子表面的分子脫離小粒子，通過溶液擴散吸附到大粒子表面。最終，小粒子逐漸變小而大粒子逐漸長大，即奧斯特瓦爾德熟化現象。奧斯特瓦爾德熟化的速度主要由分子擴散和表面作用決定。混懸微粒由于其粒徑分布不均勻，因此奧斯特瓦爾德熟化現象尤其明顯((Welin-Berger?K，Bergenstahl?B.Inhibition?of?Ostwald?ripening?in?local?anesthetic?emulsions?by?using?hydrophobic?excipients?in?the?disperse?phase[J].Int?J?Pharm，2000，200(2)：249-260.)。

微?；鞈覄贌釀恿W不穩定體系，粒子有聚集的趨勢，以最小化其表面自由能。由于微粒的比表面積大，因此粒子相互接觸碰撞的機會增加，同時粒子間存在較強的相互吸引力，分子間作用力強，粒子很容易發生不可逆聚集以降低其表面能(Wong?J，Brugger?A，Khare?A，et?al.Suspensions?for?intravenous(IV)injection：a?review?of?development，preclinical?and?clinical?aspects[J].Adv?Drug?Deliv?Rev，2008，60(8)：939-954；Kesisoglou?F，Panmai?S，Wu?Y.Nanosizing--oral?formulation?development?and?biopharmaceutical?evaluation[J].Adv?Drug?Deliv?Rev，2007，59(7)：631-644.)。

如何解決微?；鞈覄┲辛Ｗ硬环€定的問題，一直是制劑學中需要解決的問題之一，但是無論通過添加輔料，還是改善粒子結構，都無法保證微粒混懸劑長期保存，尤其是皮膚類混懸劑屬于多次使用，更有可能出現上述問題。

發明內容：

通過試驗，我們驚奇的發現，將由作為單獨包裝的難溶于水的粒徑為0.1-10μm皮膚用藥物、單獨包裝的含有一種或幾種皮膚藥用輔料的水共同組成，兩者在使用時通過簡單震蕩可以形成皮膚用水混懸劑。這種全新的透皮吸收治療皮膚疾病的劑型，既可以在使用時保證水混懸劑可以以微粒形式透過皮膚治療皮膚病，又可以儲存較長時間，避免出現奧斯特瓦爾德熟化現象致使顆粒變大，從而影響藥物的療效。