[發明專利]HER3活性抑制劑

無效

• 申請號: 201010551237.0
• 申請日: 2002-08-09
• 公開（公告）號: CN102078613A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發明（設計）人: A·烏爾里克;E·赫頓-范德霍斯特
• 申請（專利權）人: 馬普科技促進協會
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/395;A61K49/00;A61P35/00;G01N33/50;C12N5/18;C07K16/28
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 羅菊華

發明描述?

本發明涉及包含HER3活性抑制劑、特別是抗HER3抗體為活性劑的藥物組合物。本發明進一步公開了該組合物在診斷、預防或治療過度增殖性疾病、特別是腫瘤疾病中的用途。?

已知蛋白質酪氨酸激酶是介導可調節細胞生長和分化的信號轉導過程的酶。受體蛋白質酪氨酸激酶通過配體刺激的底物酪氨酸磷酸化而起作用。HER3(也稱為ErbB3)是受體蛋白質酪氨酸激酶表皮生長因子受體(EGFR)亞家族的成員(Plowman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(1990)，4905-4909；Kraus等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86(1989)，9193-9197以及Kraus等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(1993)，2900-2904)。?

已經發現HER3在若干癌癥類型、例如乳腺、胃腸道和胰腺癌中過表達。若HER3與受體蛋白質酪氨酸激酶EGFR亞家族的另一成員HER2共表達，則形成活性異二聚體信號復合物。?

針對HER3的單克隆抗體(Rajkumar等人，Br.J.Cancer?70(1994)，459-456)對表達HER3的細胞系的無貼壁依賴性生長具有激動效應。另一方面，據報道美國專利5,968,511(對應于WO?97/35885)所述抗HER3抗體可降低Heregulin誘導的HER2/HER3異二聚體形成。然而，只是對提高Heregulin與HER3結合的抗體證明了這種活性。因此，尚不清楚哪種類型的抗HER3抗體-如果存在的話-具有供治療性應用的潛能。?

Vadlamudi等人(Oncogenes?18(1999)，305-314)描述了通過HER2受體調節環加氧酶(COX-2)途徑。發現COX-2的特異性抑制劑能夠抑制結腸直腸癌細胞的促有絲分裂及侵襲作用。進一步發現，與單克隆抗HER3抗體溫育可致HER2/HER3異二聚體水平下降，但是只部分降低COX-2?表達。?

WO?00/31048公開了可用作受體酪氨酸激酶(例如EGFR、HER2和HER4)抑制劑的喹唑啉(quinazoline)衍生物。但未公開HER3的抑制。?

WO?00/78347公開了阻止或抑制細胞生長的方法，其中包含防止或降低ErbB-2/ErbB-3異二聚體形成。例如，該藥劑可以是抗HER2胞外域抗體與抗HER3抗體(例如購自Neomarkers的HER3抗體H3.105.5)的組合。然而尚不清楚需要何種類型的抗HER3抗體，以獲得所需治療效果。?

美國專利5,804,396描述了用于治療增殖性疾病的藥劑的鑒定方法，其中包含對一種潛在的藥劑通過HER2/HER3或HER2/HER4或HER3/HER4異二聚體抑制信號轉導的活性進行分析的步驟。并未公開特異性的HER3抑制劑。?