[發明專利]普瑞巴林的中間體化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201010548054.3
• 申請日: 2010-11-17
• 公開（公告）號: CN102464594A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發明（設計）人: 劉自軍;苗艷;陸輝;李文革
• 申請（專利權）人: 凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07C255/23
• 分類號: C07C255/23;C07C253/30;C07C255/19
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體的涉及普瑞巴林的中間體化合物的制備方法，。

背景技術

普瑞巴林(pregabalin，式I)，化學名為(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是美國Pfizer公司研發的γ-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑，臨床用于治療糖尿病引起的神經痛、帶狀皰疹后神經痛，以及成年患者局部不全性癲癇發作的輔助治療。它是首個獲FDA批準用于治療2種以上神經性疼痛的藥物，給藥次數少、不良反應小。

目前已有多種文獻報道該化合物的合成。Organic?Process?Research?&Development，1997，1，26對合成普瑞巴林的多種工藝方法進行了總結。根據制備手性化合物的方法，這些方法分為兩類：引進手性源法和化學拆分法。引進手性源的方法有兩種，一類是通過Evans手性試劑誘導產生手性中心，如文獻Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，823和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，96，8348所報道。這類方法需要大量使用昂貴的手性試劑做為原料，在合成中，為了避免手性中心發生消旋化，對于操作條件要求比較苛刻。

另一類以天然的亮氨酸為原料，直接引入手性中心，如CN101585778。但由于合成路線長，成本過高，不利于大規模生產。

目前，化學拆分是合成普瑞巴林的主要方法。合成普瑞巴林消旋體的方法有很多，比較有代表性如WO9638405所報道的方法。

雖然化學拆分的合成路線簡單，但是由于進行化學拆分時，需要使用大量的手性拆分試劑，且其理論收率僅為50％，極大地增加了合成成本。化學拆分完后，剩下的另一部分往往作為廢料被拋棄，不僅造成了成本的浪費，還造成了環境的污染。

專利US20030212290和US20050228190分別報道了通過不對稱催化氫化技術，立體專一性的合成普瑞巴林的方法。

在進行不對稱催化氫化構造手性中心時，僅需0.015％的催化劑用量，轉化率可高達99％以上，且產物的e.e值大于97％。在反應過程中，幾乎沒有副產物生成，是一種綠色、高效地合成方法。然而在合成不對稱氫化底物時，需要采用昂貴的有機堿Dabco和催化劑Pd(OAc)₂，同時還需要使用大量的有毒氣體CO，導致該工藝的成本太高，操作危險。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的制備普瑞巴林及其中間體II的方法中，成本太高，操作危險等缺陷，而提供了一種與現有方法完全不同的制備普瑞巴林的中間體化合物II的制備方法，還提供了一種中間體化合物V的制備方法。本發明中的普瑞巴林的中間體化合物II的制備方法中，原料廉價易得，工藝路線短，操作簡單無危害性。本發明中的中間體化合物V的制備方法產生廢料極少，利于環境保護。

本發明涉及一種制備普瑞巴林的中間體化合物II的制備方法，其包含下列步驟：

(1)將化合物VI和XCH₂COOR₂進行SN₂取代反應，制得化合物I；

(2)將步驟(1)所得化合物I與異丁醛進行Wittig-Hornor反應，即可；

其中，R₁為C₁～C₆的烷氧基或者C₆～C₁₀的芳基，X為鹵素，R₂為C₁～C₆的烷基。

其中，所述的C₁～C₆的烷氧基優選C₁～C₃的烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基。所述的鹵素優選氟、氯、溴或碘，更佳的為氯或溴，最佳的為氯。所述的C₁～C₆的烷基優選C₁～C₄烷基，更佳的為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。

步驟(1)中，所述的SN₂取代反應的方法和條件均可為本領域此類反應的常規方法和條件。

該反應中，中間體I是通過磷酸酯的負離子與鹵代乙酸酯發生SN2取代反應制備的。在堿性條件下，中間體I可以繼續和鹵代乙酸酯反應生成雙取代的副產物，其結構如下式所示：