[發明專利]制備4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的方法

有效

• 申請號: 201010545552.2
• 申請日: 2003-09-09
• 公開（公告）號: CN102030722A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: J·P·吉爾代;D·穆迪
• 申請（專利權）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088;C07D239/94
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 趙蘇林;林毅斌

本案是分案申請，其母案是申請日為2003年9月9日，申請號為200810212800.4，發明名稱為“制備4-(3′-氯4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的方法”的申請。該母案亦是分案申請，其母案是申請日為2003年9月9日，申請號為03821550.0，發明名稱為“制備4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的方法”的申請。?

技術領域：

本發明涉及制備具有抗增殖活性以及用于溫血動物比如人的癌癥治療或預防的化合物的化學改進方法和中間體。特別是，本發明涉及制備具有抗增殖活性的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽的化學方法和中間體。本發明也涉及制備上述中間體的方法，以及利用上述中間體制備所述喹唑啉衍生物的方法。?

特別地是，本發明涉及制備喹唑啉衍生物4-(3′-氯4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉的化學方法和中間體，該化合物公開于國際專利申請WO96/33980的例1中。該化合物是酪氨酸激酶表皮生長因子受體(EGFR)家族如erbB1的抑制劑，其具有抗增殖活性如抗腫瘤活性等，因此，可用于人或動物的增殖性疾病如腫瘤的治療方法中。?

該化合物具有式I的結構，?

現在稱為Iressa(注冊商標)和gefitinib(美國所采用的名稱)，代碼編號為ZD1839，化學文摘登記號是184475-35-2。?

在國際專利申請WO?96/33980中公開了兩條制備式I化合物的路線。每一條路線都包括了使用化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉作為中間體，在合成反應結束時于6位上形成3-嗎啉代丙氧基側鏈。這些現有的路線適宜于合成相對較小的式I化合物，但是它們都是線性合成而不是匯集合成的方法，每一條路線都需要重復使用色層分離提純步驟和分離大量的中間體。因而這些合成方法的總產率并不高。所以，需要適于生產大量化合物的更有效的合成法。這種新的合成法將不涉及昂貴且耗時的色層分離提純過程。?

我們現在已經設計出制備式I化合物的適宜方法。該新方法的優勢是能在大規模生產中制得高品質和高收率的最終產物。該方法比現有的路線更匯集，能夠大幅度減少必須分離的中間體的數目。?

上述方法顯示了時間和成本上的顯著優勢。也不再需要色譜分離的提純過程。依照本發明，提供了制備關鍵中間體的方法，這種中間體用于式I化合物的制備。?

本發明的第一個方面，是提供制備式II的7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮的方法，?

包括：(a)還原式III的4-甲氧基-5-(3-嗎啉代丙氧基)-2-硝基芐腈?

得到式IV的2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉代丙氧基)芐腈；?

(b)對式IV化合物進行水合作用，得到式V的2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉代丙氧基)苯甲酰胺?

和(c)式V化合物與甲酸或其活性衍生物進行環化反應，得到式II化合物。?

對于方法步驟(a)，由于用于這種轉換的許多方法都是已知的，該還原反應例如可以通過對硝基化合物溶液的氫化來進行，這種氫化是在適宜的金屬催化劑如負載在惰性載體如碳和/或硫酸鋇上的鈀或鉑的存在下，在惰性溶劑或者稀釋劑比如水、極性質子溶劑如甲醇或者乙醇、或者極性非質子溶劑如乙酸乙酯等中進行。更適宜的還原劑例如可以是活化的金屬，比如活化鐵(以稀酸溶液如鹽酸氫溴酸，硫酸或乙酸等洗滌鐵粉制得)等。因此，本還原反應可以通過加熱硝基化合物和活化金屬的混合物來進行，使用適宜的溶劑或稀釋劑如極性質子溶劑或水與醇如甲醇、乙醇等的混合物，溫度范圍例如在30至150℃，更適宜在70℃或其附近。更適宜的反應條件例如為在催化劑如鈀-碳的金屬催化劑的存在下，利用甲酸銨或氫氣反應。?

還原反應適宜在水溶性無機還原劑例如連二亞硫酸鈉的存在下進行，溫度范圍在20至100℃，適宜在50℃或其附近。?