[發明專利]具有抗腫瘤活性的金絡合物及其可藥用衍生物

無效

• 申請號: 201010544880.0
• 申請日: 2010-11-12
• 公開（公告）號: CN102464675A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發明（設計）人: 劉珉宇;張瑱;劉英;肖璘;蔡立;吳學軍;孫海燕;金立玲;黃曉玲;鄧軼方;彭程;劉全海
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07F9/6509
• 分類號: C07F9/6509;A61K31/675;A61P35/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 鄭立柱;謝燕軍

技術領域

本發明涉及具有抗腫瘤活性的金絡合物DCH及其可藥用衍生物，還涉及這些化合物及其可藥用衍生物的制備方法和用途。

背景技術

腫瘤目前仍然是嚴重威脅人類健康的主要疾病，近幾年來，我國癌癥發病率呈明顯上升趨勢，在發病率中排列第二，死亡率約占總死亡人數的20％。我國不僅腫瘤患者死亡率呈明顯上升趨勢，而且兼有發展中國家和發達國家高發譜并存的特點。我國惡性腫瘤患者能夠得到規范治療的不足一半，由于缺乏有效治療，我國腫瘤患者五年生存率不足百分之二十五，京津滬等大城市也僅為百分之四十。

但是，目前化療對于絕大多數實體瘤的療效是非常不能令人滿意的，其中的原因之一是許多抗腫瘤藥物都是細胞毒類的藥物，它們作用于細胞內的DNA、RNA、微管蛋白等部位。在對腫瘤細胞殺傷的同時，也會影響了正常組織的生長、代謝，于是產生了許多嚴重的毒副作用，限制了它們抗腫瘤作用進一步發揮。

近年來隨著腫瘤分子生物學的進展，腫瘤的基礎科學取得了一系列重大成果。例如：惡性腫瘤細胞內信號的傳導，細胞周期的調控，細胞凋亡的誘導，腫瘤血管的生成，以及細胞和胞外基質相互作用等，已經在以酵母、線蟲、果蠅、小鼠直至人等多種生物模型的實驗中獲得了證實，它們的基本過程也已經得到闡明。隨之而來的是一些以腫瘤細胞的增殖分化相關的細胞信號傳導通路的分子，特別是以關鍵酶為靶點，尋找作用于特定靶點的抗腫瘤作用強、毒性低的靶點特異性新藥，這一趨勢已成為當前世界上抗腫瘤藥物的主要發展方向。

但是隨著臨床研究的進展，發現靶點特異性藥物治療作用一般說來不很強，腫瘤易復發，并易產生耐藥性。可能由于：1.該類酪氨酸激酶過度表達超出了藥物能夠抑制的有效濃度；2.產生了點突變，妨礙了酪氨酸激酶抑制劑與該型酪氨酸激酶的結合；3.體內一些蛋白例如糖蛋白可以結合并抑制酪氨酸激酶抑制劑的活性。

為此，近幾年來又提出了多靶點抗腫瘤酪氨酸激酶抑制劑，希望通過抑制二種或二種以上信號傳導通路，更有效的抑制腫瘤的生長。甚至通過一個具有多靶點特異性的酪氨酸激酶抑制劑，既抑制腫瘤細胞的生長，又抑制腫瘤的新生血管的生成，即作用于二種細胞多個靶點。臨床結果顯示多靶點抑制劑在治療方面優于單靶點抑制劑，因此使多靶點聯合阻斷信號傳導成為腫瘤治療和藥物開發的新的發展方向。近年來美國FDA批準數個多靶點特異性抗腫瘤藥上市，在臨床上取得了很好的效果。

幾年來靶點特異性或多靶點特異性抗腫瘤藥物在臨床上已廣泛應用，發現這類藥物有如下的特點：1.具有靶向性；2.不具有通常的細胞毒類藥物的副作用；3.具有調節作用和細胞穩定作用；4.臨床應用不一定非要達到劑量限制性毒性和最大耐受劑量。但是也發現靶點特異性抗腫瘤藥物一些不足之處，例如：一般說來靶點特異性藥物在臨床上可能抗癌譜比較窄，抗腫瘤活性不是很強，易復發，并且易產生耐藥性，靶點特異性藥物并非沒有毒性，而只是毒性的作用譜與臨床表現與現在常用的細胞毒類藥物有很大區別。為解決這些問題，目前臨床研究證明與常規的放療和化療聯合應用效果更好。但是如何把多種有效的藥物合理的聯合應用以最大限度的提高抗腫瘤效果是臨床上面臨的新的重要課題。

根據上述臨床非臨床研究結果，國內國外都有人提出，如果一個藥物既具有靶點特異性，又有細胞毒作用，但是對正常細胞的毒性又在一個合理范圍之內，今后在臨床上是否會取得更好的進展，這是目前正在關注的發展方向。但是至今尚無一個有強大抗腫瘤作用的藥物上市。

順鉑(順式二氨二氯鉑)自1972年開始應用于臨床，并且以后因高效止吐劑和水化療法的應用，使它在臨床上得以推廣。在1985年，全世界順鉑產量高達150kg，成為抗癌藥物之首。時至今日，順鉑在臨床上仍廣泛應用，主要用于治療生殖系統的腫瘤，頭頸部腫瘤以及膀胱癌、肺癌、惡性淋巴癌等。近年來，常和其他抗癌藥物，包括細胞毒類抗癌藥和靶點特異性抗癌藥物聯合應用，取得良好的效果。