[發明專利]陽離子脂質體和多脫氧核糖核苷酸的復合物作為藥劑的用途

無效

• 申請號: 201010542720.2
• 申請日: 1999-06-11
• 公開（公告）號: CN102028702A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: R·波爾塔;L·菲爾羅;F·特倫托;C·納斯特魯茲;E·埃斯波斯托;E·梅內加蒂
• 申請（專利權）人: 金帝姆公司
• 主分類號: A61K31/715
• 分類號: A61K31/715;A61K9/127;A61P29/00;A61P7/02;A61P9/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李連濤

本申請是申請日為1999年6月11日、申請號為99109491.3、發明名稱為“陽離子脂質體和多脫氧核糖核苷酸的復合物作為藥劑的用途”的發明專利申請的分案申請。?

技術領域

本發明涉及由陽離子脂質體和多脫氧核糖核苷酸形成的復合物作為藥劑的用途。更具體地說，本發明涉及上述具有顯著的時間上的穩定性可作為具有抗炎活性藥劑的復合物的用途。?

背景技術

眾所周知，脂質體能夠用作全身給藥的藥物載體。它們是通過靜脈內、皮下、肌肉內注射或者通過輸注給藥的。?

至于涉及脂質體和DNAs之間復合物的結構，人們已知寡脫氧核苷酸和質粒DNAs能夠通過離子鍵與陽離子型的脂質體的外表面結合(C.F.Bennet等，Mol.Pharmacol.41，1023-1033，1992；Xiang?Gao等，Biochem.Biophys.Res.Comm.179，280-285，1991)。但是，在該復合物和它們用作抗炎劑藥物時沒有給出任何有關時間上的穩定性的暗示。從專利申請WO?97/04787中人們也已知當寡核苷酸具有8至50個核苷酸的鏈長時，它們能夠被包載在脂質體中。在這些文獻中也沒有給出有關這類復合物在時間上穩定性的任何信息。?

現已描述過含有脂質體和分子量為16000Da的多脫氧核糖核苷酸的復合物可以通過解聚核酸得到，其中可以把這些聚合物包含在脂質囊中(Gursoy等，Pharmazie?48，(1993)H.7，559-560)。WO?97/04787重復了上述相同的描述。?

人們也已知含有寡核苷酸和多脫氧核糖核苷酸的脂質體復合物具有顯著增加后一物質的藥理活性的特性(Bennet等，Gursoy等，見上；A.Colige，Biochemistry?1993，32，7-11)。盡管如此，申請人進行的試驗已經表明現有技術中的這些復合物不能用作藥劑，因為當把它們懸浮于給藥所需的含水介質中時，它們就會迅速喪失其活性。除此之外，在該復合物中脂質體的陽離子成分、如硬脂酰胺和季銨型表面活性劑是潛在的毒性劑并且能夠引起毒副作用。因為含水相的物理外形的變化，即從有乳光(初乳)轉化成最終的清澈，伴隨著沉淀物的形成，復合物的降解也是明顯的。?

眾所周知，多脫氧核糖核苷酸類，特別是稱作去纖苷酸的多脫氧核糖核苷?酸可以作為具有纖維蛋白溶酶(profibrinolytic)活性(R.Pescador等，Thromb.Res.30：1-11，1983)、抗血栓形成的-血栓溶解的(thrombolytic)(R.Niada等，Pharmacol.Res.Commun.14(10)，949-957，1982)、抗高血壓的(F.Trento等，XXVII?Congr.Naz.Soc.It.Farmacol.Torino?25-29，1994年9月，Abstract?Book第703頁)、抗局部缺血、細胞保護性(G.Rossoni等，J.Cardiovasc.Pharmacol.27，680-685?1986)以及抗炎活性(R.Scalia，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.18(10)669-679，1996)的藥劑。每日劑量范圍從600到1200mg。所有這些物質的藥理活性都主要指的是從它們血管內皮局部釋放治療有效量的內生前列腺環素的特性(參見R.Niada等，上述，C.Thiemermann等，Am.J.Cardiol.56?987-9821985)。?

發明內容

現在申請人已經出人意料地和令人驚奇地發現從脂質體和多脫氧核糖核苷酸能夠制備具有時間上持續的高活性并去除毒副作用的復合物。?

這將使得使用含有本發明的復合物的含水乳劑用來連續治療一天或多天得以實現并且也使得長期持續給藥諸如輸注得以實現。?

所以本發明的目的是把由陽離子型脂質體和通過解聚核酸得到的具有7,000-60,000道爾頓、優選10,000-60,000道爾頓、最優選為15,000-60,000道爾頓分子量的多脫氧核糖核苷酸形成的復合物用作藥劑，尤其是抗炎劑，其中多脫氧核糖核苷酸位于脂質體的外表面。?

該脂質體復合物的特征在于通過加入等份的氯化十六烷基吡啶?溶液，它們的溶液與該季銨離子形成的定量沉淀物是不同于在相同條件下通過處理由相同的多脫氧核糖核苷酸和陽離子型脂質體組成的脂質體復合物、其中的多脫氧核糖核苷酸位于脂質體內部所得到的。?

在本發明優選的實施方案中，多脫氧核糖核苷酸是去纖苷酸。?