[發明專利]一種治療腫瘤的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201010541537.0
• 申請日: 2010-11-11
• 公開（公告）號: CN102462691A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發明（設計）人: 張令;蔡勤;梁隆;王利春;程志鵬
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P35/00
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司 11108
• 代理人: 張韜

發明領域

本發明涉及一種藥物組合物，特別涉及用于治療腫瘤的藥物組合物，同時涉及該組合物的制備方法。

背景技術

腫瘤是當今世界上三大致命性的非傳染性重大疾病之一，近年來開發新的治療藥物越來越困難，如何改進現有藥物的治療效果，降低現有藥物的毒副作用，成為了當前藥學工作者的迫切任務。

鬼臼毒素(Teniposide，4-O-去甲基-1-O(4.6-0.2-噻吩甲叉-β-D-吡喃葡萄糖甙)表鬼臼毒，簡稱VM-26)是從鬼臼屬植物提取的一種具有抗腫瘤作用的組分的半合成衍生物，是一種細胞周期特異性的抗癌藥，作用機制為使細胞停滯于S晚期或G2早期。臨床上主要用于惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、急性淋巴細胞性白血病、膠質母細胞瘤、空管膜瘤、星形細胞瘤、膀胱癌、神經母細胞瘤和兒童的其他實體瘤。也用于治療小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌等。

替尼泊苷是一種半合成的鬼臼脂毒，其分子量為656.65，極不易溶于水、生理鹽水和其他生理溶液。臨床上常用的劑型為注射液，臨床上使用的注射劑屬于非水溶液系統，處方組成為每5ml含替尼泊苷50mg、二甲基乙酰胺300mg、苯甲醇150mg、Cremophor?EL2.5g、乙醇2.1ml。靜脈給藥時，一般先用生理鹽水或葡萄糖水稀釋。因替尼泊苷幾乎不溶于水，現有制劑雖然用了大量聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor?EL)增溶，臨床稀釋后輸注過程中也經常出現析晶現象，引起靜脈炎等，加重了用藥危險性，降低了患者順應性。此外，大劑量使用Cremophor?EL可能導致體內組胺釋放，從而引起嚴重過敏反應，出現如休克、紫癲等不良反應，嚴重制約了其藥效的發揮。

為使替尼泊苷更好的發揮療效，降低制劑毒副作用，改善替尼泊苷溶解度，提高替尼泊苷穩定性，無疑將促進替尼泊苷在臨床中的應用。已有較多藥學工作者進行了這方面的嘗試。現有技術中采用植物油如大豆油等長鏈油相進行乳化劑制備，降低了聚氧乙烯蓖麻油的用量，但由于長鏈脂肪酸乳化困難，此種方法需要外界做功，增加了制備的復雜性，同時乳劑的穩定性難以保證；也有采用吐溫代替聚氧乙烯蓖麻油以避免其引起的過敏反應，然而眾所周知，吐溫并不是比聚氧乙烯蓖麻油更好的注射用輔料，事實上，吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油在安全性上各有缺點。如吐溫80具有溶血作用、過敏反應、損傷DNA復制模板、促進致癌物質吸收等，其明顯的溶血性也是不得不考慮的問題。將替尼泊苷制備成磷脂復合物后再制備脂質體的方法提高了替尼泊苷的溶解度和制劑的穩定性，此種方法確實避免了吐溫、聚氧乙烯蓖麻油等輔料的過敏問題，但磷脂的溶血性也需加以考慮，同時該制備方法較為復雜，且脂質體的工業化難度極大。通過制備替尼泊苷固體脂質納米粒提高其溶解度和穩定性，是比較好的方法，不過制備方法較為復雜，不利于工業化。

發明內容

本發明的一個目的在于公開一種新的治療腫瘤的藥物組合物；本發明的另一個目的在于公開制備一種該藥物組合物的方法。

本發明藥物組合物的原料組成為：

替尼泊苷1重量份???????二甲基乙酰胺3-6重量份

表面活性劑25-50重量份?中鏈甘油酯2-16重量份

潛溶劑2-40重量份

用乙醇調節組合物體積，使藥物組合物濃度為5-25mg/ml，pH調節劑使藥物組合物pH值在5-9。

本發明藥物組合物的原料藥組成及配比關系優選為：

替尼泊苷1重量份???????二甲基乙酰胺3重量份

表面活性劑30重量份????中鏈甘油酯2-16重量份

潛溶劑2-40重量份；

本發明藥物組合物的原料藥組成及配比關系優選為：

替尼泊苷1重量份???????二甲基乙酰胺3重量份

表面活性劑30重量份????中鏈甘油酯8重量份

潛溶劑3重量份；

本發明藥物組合物的原料藥組成及配比關系還可以優選為：

替尼泊苷1重量份???????二甲基乙酰胺3重量份

表面活性劑30重量份????中鏈甘油酯12重量份

潛溶劑8重量份；

本發明藥物組合物的原料藥組成及配比關系還可以優選為：

替尼泊苷1重量份???????二甲基乙酰胺3重量份

表面活性劑30重量份????中鏈甘油酯5重量份

潛溶劑3重量份；

本發明藥物組合物的原料藥組成及配比關系還可以優選為：

替尼泊苷1重量份????二甲基乙酰胺3重量份