[發(fā)明專利]一種黃藤素的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010541316.3
• 申請日: 2010-11-12
• 公開（公告）號: CN102040604A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭文;李俊
• 申請（專利權(quán)）人: 昆明振華制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03
• 代理公司: 昆明正原專利代理有限責(zé)任公司 53100
• 代理人: 金耀生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是一種黃藤素的合成方法。?

背景技術(shù)

黃藤素，又名大黃藤素，鹽酸巴馬汀等(其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示)，本品為黃色的針狀結(jié)晶，無臭，味極苦。氯化物，黃色針狀結(jié)晶(水)，熔點198～201℃(分解)，味極苦，易溶于熱水，略溶于水，微溶于乙醇和氯仿，幾乎不溶于乙醚。?

目前，黃藤素制劑在臨床上應(yīng)用較為廣泛，如黃藤素具有廣譜抑菌抗病毒作用、明顯增加白細(xì)胞吞噬細(xì)菌的多重藥理作用、還具有良好的抗炎和增強機體免疫力作用。作為臨床藥物黃藤素主要用于清熱解毒，婦科炎癥，菌痢，腸炎，利尿，通便，消腫，急性扁桃體炎，咽喉炎，結(jié)膜炎，肺結(jié)核，燙火傷，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結(jié)膜炎等。以黃藤素為原料制成的制劑有黃藤素注射液，黃藤素片，黃藤素葡萄糖大輸液，黃藤素凍干粉針劑，黃藤素滴丸，黃藤素緩釋制劑，黃藤素栓劑等，從上市至今，經(jīng)過大量的臨床運用，取得了較好的治療效果。?

迄今報道的黃藤素的制備方法大多是從防己科植物黃藤的干燥藤莖中提取得到，而近年來隨著黃藤素制劑臨床使用量的增加，無計劃的采挖和生長環(huán)境的破壞，造成黃藤的自然資源急劇減少，要從天然黃藤中提取黃藤素，已變得日益困難。由于原藥材黃藤生長周期較長，通過化學(xué)途徑來合成鹽酸巴馬汀替代天然黃藤素，緩解日益萎縮的藥材資源，已成為當(dāng)前研究的特點。目前關(guān)于黃藤素的化學(xué)合成方法的報道多以鹽酸小檗堿合成路徑相似，以愈創(chuàng)木酚為原料，通過甲基化，氰化，加氫胺化，縮合，環(huán)合，加氫還原等這些化學(xué)反應(yīng)最終合成黃藤素。該類反應(yīng)存在合成路線比較冗長，且其中反應(yīng)條件較苛刻。因此，本發(fā)明是尋找一條更簡單的路線來合成黃藤素。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種工藝路線更為簡便的黃藤素的合成方法。?

本發(fā)明以鹽酸小檗堿為起始原料，有選擇性地使鹽酸小檗堿上的亞甲二氧基發(fā)生分解反應(yīng)得到鄰二羥基鹽酸小檗堿，再用硫酸二甲酯與鄰二羥基鹽酸小檗堿上的羥基進(jìn)行甲基化反應(yīng)，最終精制成黃藤素。其合成路線為：?

黃藤素?

本發(fā)明的黃藤素的合成方法如下：?

1)鄰二羥基鹽酸小檗堿的制備：?

鄰二羥基鹽酸小檗堿的制備：在裝有攪拌器，回流冷凝管的250～500mL三頸燒瓶中依次加入鹽酸小檗堿5～15g，用40～150mL甲醇溶解，加入0.05～0.2g相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA(三乙基芐苯氯化銨)中，加入無水三氯化鋁2～6g，在氮氣保護(hù)下滴加2～3g的吡啶，攪拌10分鐘后，加熱回流4h～6h至反應(yīng)完全。將反應(yīng)液緩緩倒入適量冰水中，并同時攪拌，酸化，靜置，有黃色沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅用70～90％乙醇、活性炭重結(jié)晶，抽濾，置于真空干燥箱中干燥(溫度不超過60℃)。?

取鹽酸小檗堿3g用適量甲醇溶解為對照品，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)情況，以體積比甲苯∶乙酸乙酯∶異丙醇∶甲醇∶水＝6∶3∶1.5∶1.5∶0.3為展開劑在紫外燈(365nm)下檢視，直至鹽酸小檗堿反應(yīng)完全。?

2)黃藤素的制備：?

在250～500mL三頸燒瓶中依次加入20～50mL濃度為10～40％的氫氧化鈉溶液，冰浴下分多次加入2～10g鄰二羥基鹽酸小檗堿，攪拌溶解后逐滴加入硫酸二甲酯20～50g，滴加過程中控制溫度在30～40℃，在此溫度在保溫反應(yīng)1h，升溫至90～120℃加熱攪拌10h，整個過程中控制溶液的pH值在8～12左右。經(jīng)TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后加入食鹽水，冷卻，靜置，有沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅用水沖洗至中性，將沉淀物用10～20倍量95％的乙醇，活性炭加熱回流溶解，趁熱過濾，加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH＝2～5，放置冷卻，得到黃色針狀結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用少許冰乙醇洗滌，真空干燥箱中干燥(溫度不超過60℃)，即得產(chǎn)物。?

含量的測定(照中國藥典2010年版一部附錄VI?D高效液相色譜法附錄VI?D測定)：?

1、色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑：以乙腈-0.4％磷酸溶液(32∶68)作流動相；柱溫為40℃；檢測波長為345nm。理論板數(shù)按鹽酸巴馬汀峰計算應(yīng)不低于5000。?

2、對照品溶液的制備：取鹽酸巴馬汀對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含鹽酸巴馬汀40μg的溶液，即得。?