[發明專利]左旋丁基苯酞在制備預防和治療腦梗塞的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201010541274.3
• 申請日: 2004-09-29
• 公開（公告）號: CN102008464A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: 馮亦璞;王曉良;楊靖華;彭英
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司;中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P9/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;彭鯤鵬

本申請是中國專利申請號200480029409.0的分案申請，其中中國專利申請號200480029409.0是國際申請PCT/CN2004/001123的中國國家階段申請。

技術領域

本發明涉及左旋正丁基苯酞和含有左旋正丁基苯酞的組合物的在制備預防和治療腦梗塞的藥物的應用，尤其是局部腦缺血導致腦梗塞。

背景技術

腦血管病已成為我國主要的病死原因之一。對急性缺血性腦卒中的治療，國內外尚缺乏較好的治療藥物。美國FDA于1996年批準第一個治療該病的溶栓藥t-PA，由于有顱內出血高的不良反應，對其療效尚有爭議。對各種類型腦保護劑的研究結果表明，很多藥物臨床療效不夠好，或有較嚴重副作用。有幾個藥物仍在臨床驗證階段。

十余年來，我們發現消旋丁基苯酞(或丁苯酞，NBP)是一個對急性缺血性腦卒中有明顯效果的藥物。它的藥效學特點涵蓋了很多方面作用：1.能改善缺血腦能量代謝；2.明顯縮小大鼠局部腦缺血腦梗塞面積，改善神經功能缺失；3.改善局部腦缺血引起的腦水腫；4.對缺血區局部腦血流和軟腦膜微循環有明顯改善作用；5能顯著改善局部腦缺血引起的記憶障礙。而毒副作用較小。我們先后申請并獲準了兩項用途專利，分別是(1)”芹菜甲素作為制備預防和治療腦缺血引起的疾病的藥物中的應用”(1999年授權，專利號ZL93117148，2，國際專利分類號A61K31/34)；(2)“丁基苯酞在制備抗血栓形成藥物中的應用”(2002年授權，專利號ZL981?25618·X，國際專利分類號A61K31/34)。

在臨床前研究后，經II期和III期臨床試驗共觀察542例(其中用多中心、隨機、雙盲安慰劑對照192例)，發現給藥組總有效率為70.7％，安慰劑組為41.0％，得到較好治療效果。于2002年9月國家藥品監督管理局批準一類新藥NBP治療急性缺血性腦卒中的新藥證書和生產批件(國藥證字H20020374；H20020375和2002H0551；2002H0552)。

我們對消旋丁基苯酞(以下簡稱dl-NBP)進行化學拆分，分別制得左旋丁基苯酞(以下簡稱1-NBP)和右旋丁基苯酞(以下簡稱d-NBP)，并申請了中國專利“制備光學活性3一正丁基苯酞的方法”(申請號99109673.8，公開號CNl283621A)。而在專利”芹菜甲素作為制備預防和治療腦缺血引起的疾病的藥物”中未涉及左旋丁基苯酞的作用。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供了如通式(I)所示

的左旋正丁基苯酞(以下簡稱L-NBP)作為預防或治療腦梗塞的藥物的應用。

本發明所用的左旋正丁基苯酞是經化學合成，先得到消旋正丁基苯酞，后經化學拆分成為左旋光學異構體正丁基苯酞，通過核磁、質譜和紅外等光譜分析，特別是用Hp?5890氣相色譜儀，手性氣相色譜柱(Chiraldex?G-TA)進行分析，證明本品的光學純度和化學純度為單一光學立體異構體—左旋正丁基苯酞(比旋光度＞-66.49°，光學純度＞98％，化學純度＞98％)，拆分方法參見中國專利“制備光學活性3-正丁基苯酞的方法”，申請號99109673.8，公開號CN1283621。本品的化學結構式是和食用芹菜及其籽中所含的芹菜甲素結構相同。

本發明研究發現，光學異構體l-NBP對大鼠腦缺血的治療作用比d-NBP強，并強于含有同樣l-NBP劑量的dl-NBP。