[發明專利]芳基異喹啉類衍生物及其藥物組合物、制備方法和用途

有效

• 申請號: 201010537594.1
• 申請日: 2010-11-09
• 公開（公告）號: CN102464615A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發明（設計）人: 朱維良;李波;曾步兵;陳凱先
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;華東理工大學;上海中醫藥大學
• 主分類號: C07D217/24
• 分類號: C07D217/24;C07D405/04;C07D405/12;C07F7/18;C07D471/04;C07D491/147;A61K31/472;A61K31/4725;A61K31/695;A61K31/55;A61P35/00;A61P3/10;A61P35/
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;魯云博

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及可作為治療良性腫瘤及癌癥或糖尿病等疾病的芳基異喹啉類衍生物及其藥物組合物、制備方法和醫藥用途。

背景技術

從中草藥中分離得到的許多活性天然產物往往有比較豐富的生理功能，對它們進行適當的結構改造就有可能開發出活性高、特異性強的全新藥物。基于我國國情，開展以活性天然產物為基礎的創新藥物研究是我國新藥研發工作者應該予以高度關注的研究領域。已經廣泛使用的從中草藥中提取得到的活性天然產物很多，黃連素是其中使用最多的天然產物之一。黃連素又名小檗堿(Berberine)，是中藥黃連中的主要生物堿。中藥黃連主要包括毛茛科(Ranunculaceae)黃連(Coptis?chinensis?Franch)、三角葉黃連(Coptis?deltoideaC.Y.chen?g?et?Hsiao)、云連(Coptis?teetaw?all)的干燥根莖。除此之外，小檗堿還存在于小檗科、罌粟科、蕓香科、防己科、鼠李科植物中。小檗堿屬異喹啉類生物堿，近年來研究發現，小檗堿及其衍生物在治療良性腫瘤/癌癥、糖尿病、心血管疾病、高血脂、炎癥、細菌和病毒感染、腦缺血性損傷、精神疾病、阿爾茨海默病(Alzheimer?disease)、骨質疏松等多方面具有藥理作用。與此同時，一些研究者研究了該類化合物的體內吸收代謝情況，并通過對其化學結構進行改造和修飾，研究該類化合物各種藥理作用的構效關系。可見，小檗堿的生理功能十分豐富，潛在的結構改造和開發應用前景非常廣闊。

蛋白激酶與許多人類疾病如良性腫瘤/癌癥、心血管疾病、免疫缺陷性疾病、傳染病、神經性以及代謝方面疾病的發病機制密切相關，許多蛋白激酶已成為研究和開發治療人類重大疾病藥物的優秀靶標。

蛋白激酶催化蛋白質磷酸化從而改變其活性，這類酶用ATP或GTP作為磷酸基團的供體，而蛋白質中的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸等作為磷酸基團的受體。蛋白激酶是細胞信號通道中起化學修飾作用的成員，參與多種細胞功能諸如細胞生長、分裂、分化、細胞間相互作用、細胞與細胞外基質相互作用等調控。

單磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMP-activated?protein?kinase，AMPK)，屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，迄今為止，已發現14個AMPK家族成員，包括AMPKa-1、AMPKa-2、ARK5/NUAK1、SNARK/NUAK2、BRSK1、BRSK2、QIK、QSK、SIK、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4及MELK。AMPK家族廣泛分布于全身各組織器官.各成員均有調節能量代謝的作用，并在各自所分布的器官發揮不同的功能。AMPK家族成員與糖尿病、肥胖等代謝性疾病關系密切，通過促進骨骼肌對葡萄糖攝取、減少肝糖元的輸出、增強脂肪酸的氧化等途徑改善糖代謝和脂肪代謝。活化態AMPK可作用于乙酰輔酶A羥化酶(ACC)和羥甲基戊二酸單酰CoA還原酶(HMGR)，使兩者磷酸化，從而抑制肝臟脂肪酸和膽固醇合成。AMPK還可影響與胰島素分泌相關蛋白的表達，調節胰島素分泌的終末步驟。也有研究發現AMPK在調控胰島素釋放的信號通道上游發揮作用。此外，激活的AMPK可減少β細胞的脂毒性和抗β細胞凋亡，改善β細胞功能，是治療2型糖尿病的新靶點。近年AMPK與腫瘤間的關系也逐漸受到重視，當腫瘤處于缺血、缺氧等應激狀態時.可通過一系列保護機制應對危機，包括暫緩細胞生長、降低代謝耗能、抑制凋亡及炎癥反應，同時通過增加腫瘤新生血管形成、促進腫瘤細胞遷徙等途徑積極向外擴張。當應激過后又恢復迅猛生長。這可能是惡性腫瘤在惡劣環境下仍能繼續存活的重要機制之一。AMPK家族成員在其中扮演著重要樞紐角色，代謝應激時AMPK家族成員被激活，通過復雜而又精細的調控網絡，對腫瘤的發展及轉歸施以影響^[1][2]。