[發明專利]一種二氫黃酮醇木脂素用于制備糖苷酶抑制劑的藥物用途

無效

• 申請號: 201010521830.0
• 申請日: 2010-10-27
• 公開（公告）號: CN102000064A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發明（設計）人: 莽朝勇;來亦剛;羅廷順;劉衛紅;巫秀美;趙昱;董心齊
• 申請（專利權）人: 大理學院
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種B環二氧六環的二氫黃酮醇木脂素或其可藥用鹽用于制備抑制α-葡萄糖苷酶、防治II型糖尿病也即非胰島素依賴型糖尿病藥物中的用途，該黃酮木脂素具有極其顯著的抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其在40微克/毫升濃度時對α-葡萄糖苷酶的抑制活性強度已達到93％，通過測定其半數抑制濃度顯示：該黃酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的強度是陽性對照藥物阿卡波糖的12倍，因此該化合物或其可藥用的鹽，以及與制劑允許的藥物賦形劑或載體制備成的藥物組合物可預期作為糖苷酶抑制劑藥物尤其是防治II型糖尿病也即非胰島素依賴型糖尿病藥物之用途。

背景技術

隨著科技進步和生活水平的提高，在全球范圍內，糖尿病的發病率正在提高。據統計，糖尿病發生在約3％的人身上，全世界患者總人數已超過一億兩千萬，造成國民經濟的重大損失。

糖尿病是臨床常見的內分泌代謝性疾病。西醫認為糖尿病病人可分為兩種：即I型糖尿病(或稱胰島素依賴型，IDDM)和II型糖尿病(或稱非胰島素依賴型，NIDDM)，其中II型糖尿病更廣，危害更大。我國糖尿病患者有2000萬以上，其中近90％為II型糖尿病。隨著生活方式、飲食習慣的改變，以及科技和醫療水平的發展，檢測早期糖尿病水平不斷提高等因素，世界各國預期壽命和糖尿病發病率都在不斷提高。該病在我國更是出現了多發性、年輕化的特點，給國民經濟和生產力發展造成了非常大的損失。

目前治療II型糖尿病的口服藥物有磺酰脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類和胰島素增敏劑類四大種類，但各具優缺點。α-糖苷酶抑制劑是上世紀70年代開始興起的新的治療NIDDM之研發理念。此為治療磺胺類藥物繼發無效之II型糖尿病的補充治療手段。文獻報道，使用競爭性α-糖苷酶抑制劑，可以推遲淀粉、蔗糖等糖類化合物在消化道內的轉化和吸收，減輕腎臟負擔；抑制飯后血糖急劇上升，使血糖濃度在一天內變化波動幅度減小。此乃有效抑制糖尿病患者前期的葡萄糖調節受損尤其是葡萄糖耐量受損(IGT)階段，許多尚未發病的糖尿病潛在患者仍處于此階段當中。德國拜耳公司研制的α-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖(acarbose)于1990年在德國上市，現已成為多個國家，包括我國，治療II型糖尿病的一線用藥，其商品名為拜糖平。亞太地區II型糖尿病政策研究組2005年給出治療指南，將α-葡糖苷酶(α-glucosidase)抑制劑作為降低餐后血糖的首選用藥。各國針對新的α-葡糖苷酶抑制劑暨降糖藥物展開激烈競爭。日本開發的α-糖苷酶抑制劑voglibose(伏格列波糖)也已于1994年上市。然而其居高的價格必將受到新型低廉創新性同類藥物的競爭。正在臨床試驗的α-糖苷酶抑制劑還有miglitol(米格列醇)、emigliate等。值得注意的是：越來越多的已上市α-糖苷酶抑制劑之不良反應也對更新換代的新型抑制劑提出要求。胃腸道副作用、紅斑、皮疹和蕁麻疹等皮膚過敏反應，黃疸、GOT、GPT上升等的嚴重肝功能障礙，心臟系統風險等都是該類已上市藥物的治療盲區[參見：李中芬，《藥物不良反應雜志》2001年第4期；楊曉輝等，《中國藥物警戒》2009年1期；等文獻報道]。因而，積極發展更為強效、安全的新型非生物堿類α-葡糖苷酶抑制劑有著緊迫性和必要性。

基于此目的，發明人曾完成多項開發新型α-糖苷酶抑制劑類天然產物及其結構改造衍生物的研究，并發現多種抑制α-葡萄糖苷酶活性的化合物，從而說明從天然產物及其合成衍生物中篩選出強效抑制α-糖苷酶抑制劑的創新性降糖藥物是可行的[參見：“阿江欖仁酸在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應用”，張榮平、竇輝、趙昱、巫秀美等，CN?101416970；“樺木酸在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應用”，鄭漢其、竇輝、張榮平、趙昱、巫秀美等，CN?101416971；“A環多氧化取代的五環三萜類衍生物及其制備方法和用途”，趙昱、馮菊紅、巫秀美、白驊、約阿施·史托克希特，CN?101117349；“A環和C環多氧化取代的五環三萜及其制備方法和用途”，趙昱、陳海永、鄭漢其、巫秀美、白驊、約阿施·史托克希特，CN?101117348]。毋庸置疑，繼續從天然產物及其結構改造衍生物中尋找能夠抑制α-葡糖苷酶的先導化合物是非常必要和緊迫的。