[發(fā)明專利]頭孢托侖匹酯中間體的合成工藝

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010515604.1
• 申請日: 2010-10-22
• 公開（公告）號: CN102452997A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王顥
• 申請（專利權(quán)）人: 王顥
• 主分類號: C07D277/24
• 分類號: C07D277/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于藥物加工領(lǐng)域，更具體的說，是涉及頭孢托侖匹酯中間體的合成工藝。

背景技術(shù)：

4-甲基-5-甲酰基噻唑是合成第三代頭孢類抗菌藥物頭孢托侖匹酯的重要側(cè)鏈，它們的分子結(jié)構(gòu)如下圖所示。

4-甲基-5-甲酰基噻唑?????????????????????????????????頭孢托侖匹酯

4-甲基-5-甲酰基噻唑的合成途徑比較多，主要分為兩大類：(1)以4-甲基-5-噻唑甲酸酯為原料合成。該方法又可分為：催化氫化法、水合肼還原法以及還原氧化法。催化氫化法用ZrO₂作催化劑，高溫高壓反應(yīng)，條件比較苛刻，收率中等，難以實現(xiàn)工業(yè)化；水合肼還原法步驟較長，收率不高，也不具有原子經(jīng)濟性。還原氧化法是將酯轉(zhuǎn)變?yōu)槿┑耐ㄓ梅椒ǎ毡?a title="鉆瓜專利網(wǎng)">專利JP45036908報道了用LiAlH₄還原酯然后氧化成醛的方法，但LiAlH₄易燃，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。美國專利US03/0204095報道用NaBH₄體系在無水-甘醇二甲醚中還原酯，然后經(jīng)次氯酸鈉氧化，該反應(yīng)溶劑必須絕對無水，后處理比較麻煩，需要消耗大量的酸堿，而且因溶劑和水混溶不易回收，生產(chǎn)成本較高。(2)其他合成途徑，如：噻唑乙醇的PDC氧化法、NBS法、噻唑甲腈還原法。噻唑乙醇的價格較低，PDC氧化法反應(yīng)步驟短，反應(yīng)收率中等，是目前工業(yè)生產(chǎn)上采用的方法之一。但PDC氧化法的主要缺點是副產(chǎn)物鉻鹽難以處理，容易造成環(huán)境污染；NBS法合成步驟較長，且不具有原子經(jīng)濟性；噻唑甲腈還原法的原料不易獲得。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明就是針對上述問題，提供了一種操作簡單、無污染、產(chǎn)率高的頭孢托侖匹酯中間體的合成工藝。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明的工藝步驟為：

1.2-氨基-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯的制備

反應(yīng)方程式為：

2.4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯的制備

反應(yīng)方程式為：

3.4-甲基-5-甲酰基噻唑的制備

反應(yīng)方程式為：

本發(fā)明的有益效果：

1.本發(fā)明所得粗產(chǎn)品不經(jīng)分離提純，直接用次氯酸鈉氧化，總收率為44％；

2.本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，操作簡單，后處理容易，環(huán)境友好。

具體實施方式：

本發(fā)明的工藝步驟為：

1.2-氨基-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯的制備

反應(yīng)方程式為：

2.4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯的制備

反應(yīng)方程式為：

3.4-甲基-5-甲酰基噻唑的制備

反應(yīng)方程式為：

本發(fā)明的產(chǎn)物得到了核磁譜圖和質(zhì)譜圖的確認(rèn)。