[發(fā)明專利]一種苦參素磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010513371.1
• 申請(qǐng)日: 2010-10-20
• 公開（公告）號(hào): CN102451470A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 秦晶;劉蘇;李楠;楊耀杰;陸偉根
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海現(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K31/4375;A61P31/20;A61P1/16
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種苦參素磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

苦參素是氧化苦參堿(Oxymatrine，OM)與極少量氧化槐果堿(Oxysophocarpine)的混合堿，是我國自主開發(fā)完成，享有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)的純天然生物堿類藥物。OM的理化性質(zhì)：本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；在水、乙醇、氯仿中易溶，在丙酮中溶解，在乙醚中微溶。

OM在體外具有直接抗HBV活性，在體內(nèi)能降低乙型肝炎病毒轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟內(nèi)HbsAg和HbcAg的含量。采用重組HCV基因(PBK-HCV)轉(zhuǎn)染的人肝癌細(xì)胞用OM處理后可呈劑量依賴性地抑制細(xì)胞內(nèi)HCV-RNA水平升高。OM對(duì)細(xì)胞分泌HBeAg的抑制率高于對(duì)HBsAg的抑制率。對(duì)乙型肝炎病毒(Hepatitis?B?virus，HBV)有清除或抑制其復(fù)制的功能。抗HBV時(shí)，靶向性高，靶位明顯，還具有抗炎、免疫抑制等作用，能減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，有利于肝細(xì)胞功能的恢復(fù)。此外，OM能快速殺死HIV-1病毒，從而具有防治艾滋病的作用。

臨床實(shí)驗(yàn)表明，OM對(duì)慢性乙肝療效較好，能改善癥狀，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，對(duì)乙肝病毒復(fù)制有一定抑制作用。其HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率接近國外重組a-2b干擾素。OM對(duì)慢性乙型肝炎輕-中度病例有較好的療效，而且其安全性良好。

OM對(duì)損傷的肝細(xì)胞具有較好的保護(hù)作用，存在最佳劑量性關(guān)系，并且具有降低轉(zhuǎn)氨酶作用。OM能抑制膠原活動(dòng)，防止纖維化，通過抗脂質(zhì)過氧化而保護(hù)肝細(xì)胞，抑制肝星狀細(xì)胞活化，從而抑制纖維生成。OM能保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷，延緩DEN誘發(fā)大鼠肝癌的形成。OM不僅具有穩(wěn)定細(xì)胞膜，激活細(xì)胞膜腺苷酸環(huán)化酶，誘導(dǎo)肝細(xì)胞微粒體代謝酶以及清除自由基等作用，對(duì)脂多糖加氨基半乳糖誘導(dǎo)的小鼠暴發(fā)型肝衰竭也有保護(hù)作用。

研究表明OM可阻斷撤除苯巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞凋亡，提示其在保肝作用中，有著阻斷肝細(xì)胞凋亡的機(jī)制參與，同樣OM對(duì)脂多糖加氨基半乳糖誘導(dǎo)的小鼠暴發(fā)型肝衰竭有保護(hù)作用，為臨床應(yīng)用OM治療重型肝炎及重度黃膽型肝炎提供了分子免疫學(xué)依據(jù)。

OM已經(jīng)被確定為治療病毒性肝炎重點(diǎn)推廣工程藥物，并大量應(yīng)用于臨床。目前國內(nèi)外上市的OM制劑主要有注射劑、輸液、速釋膠囊、軟膠囊和片劑。此外一些新型制劑包括磷脂復(fù)合物、白蛋白微球、膜劑都得到了廣泛的研究和開發(fā)。

針對(duì)苦參素，亟需開發(fā)藥效優(yōu)異，適合應(yīng)用的劑型。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種具有優(yōu)異的生物利用度的苦參素磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。

本發(fā)明涉及一種苦參素磷脂復(fù)合物的制備方法，其包括如下步驟：在反應(yīng)溶劑中，將苦參素和磷脂進(jìn)行反應(yīng)，即可。

其中，所述的磷脂的種類可為藥學(xué)領(lǐng)域可用的各種磷脂，優(yōu)選天然卵磷脂或大豆磷脂。所述的苦參素與磷脂的用量比較佳的為質(zhì)量份數(shù)比1∶1～1∶5，更佳的為1∶1～1∶3。本發(fā)明優(yōu)選質(zhì)量比1∶5的苦參素與大豆磷脂，或質(zhì)量比1∶3的苦參素與卵磷脂。

其中，所述的苦參素在反應(yīng)溶劑中的濃度較佳的為10-30mg/ml，更佳的為20mg/ml。所述的反應(yīng)溶劑較佳的為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃，更佳的為氯仿。所述的反應(yīng)溫度較佳的為30-60℃，更佳的為40℃。所述的反應(yīng)時(shí)間較佳的為0.5-6h，更佳的為2h。

本發(fā)明還涉及由上述方法制得的苦參素磷脂復(fù)合物。

本發(fā)明還進(jìn)一步涉及上述苦參素磷脂復(fù)合物在制備抑制乙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用。其中，所述的抑制乙型肝炎病毒的藥物可為預(yù)防或治療乙型肝炎的藥物。所述的藥物中，苦參素磷脂復(fù)合物可作為唯一活性成分，根據(jù)需要也可與其他活性成分聯(lián)合使用。其中，所述的其他活性成分為不影響苦參素磷脂復(fù)合物藥效的其他活性成分，如其他具有乙型肝炎病毒抑制活性的成分。

上述各優(yōu)選條件，在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，任意組合，即可得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的苦參素磷脂復(fù)合物的生物利用度可達(dá)328.57％以上。本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)，復(fù)合率可達(dá)80.2％，具有良好的應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1為大鼠灌胃苦參素磷脂復(fù)合物20mg/kg后的藥-時(shí)曲線圖(n＝6)。

圖2為大鼠灌胃苦參素125mg/kg后苦參素的藥-時(shí)曲線圖(n＝6)。

具體實(shí)施方式

下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。

下列實(shí)施例中，復(fù)合率計(jì)算公式為：