[發(fā)明專利]一類治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的氘代芳腈基噻唑衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010513234.8
• 申請日: 2010-10-20
• 公開（公告）號(hào): CN102010384A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 游書力;李遠(yuǎn)明
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): C07D277/56
• 分類號(hào): C07D277/56;A61K31/426;A61P19/06
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 鄔震中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，更具體地講，涉及一類治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的化合物系列，2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的不同氘代物，以及上述氘代化合物的制備方法。

背景技術(shù)

痛風(fēng)現(xiàn)已成為當(dāng)今世界尤其是中老年男性的常見病。歐洲的痛風(fēng)發(fā)病率為0.13～0.37％，新西蘭的Moari族成年男性的發(fā)病率高達(dá)10％。我國痛風(fēng)的發(fā)病率在一般人群達(dá)0.84％，約有1100萬；其中95％為男性患者。我國高尿酸血癥者約有1.2億；高發(fā)年齡男性為50～59歲，女性于絕經(jīng)期后。

預(yù)防及治療痛風(fēng)的常用方法是抑制尿酸的生成，體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關(guān)，在嘌呤代謝的最后階段，黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶(xanthine?oxidase，XO)的作用下生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的減少尿酸的生成。近40年來，別嘌呤醇(allopurinol)一直是臨床上唯一一種抑制尿酸生成的藥物，但其只對XO的氧化形式有抑制作用。故在采用別嘌呤醇治療時(shí)，需要重復(fù)大劑量給藥來維持較高的藥物水平，由此會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積，從而產(chǎn)生藥物毒性。此外，別嘌呤醇為嘌呤類似物，會(huì)影響涉及嘌呤及嘧啶代謝的其他酶活性，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生腎毒性，因此新型抗痛風(fēng)藥物的研制一直是藥物研究的熱點(diǎn)。

非布索坦(febuxostat)為新型的非嘌呤類XO抑制劑，臨床上用于預(yù)防和治療高尿酸血癥及其引發(fā)的痛風(fēng)，目前已完成所有臨床研究。日本帝人公司于2004年年初在日本申請上市，同年年底在美國申請上市，歐盟已于2008年5月份批準(zhǔn)其上市，F(xiàn)DA于2009年2月批準(zhǔn)上市。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，碳氘鍵(C-D)要比碳?xì)浣?C-H)牢固的多，另外，氘原子和氫原子在體積大小上也有細(xì)微的變化。發(fā)明人經(jīng)過大量研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有非布索坦藥物的主要成分2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸經(jīng)過氘原子取代后的新化合物可能具有更理想的藥物特性，其中包括藥物穩(wěn)定性的提高，半衰期，血藥濃度和生物利用率的變化，并且會(huì)直接影響藥物的生物活性，從而能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的。

并且本發(fā)明制備方法所用的原料均價(jià)廉易得，且比較安全；反應(yīng)條件溫和，并且反應(yīng)后處理簡便，可以不需要柱層析與重結(jié)晶；大部分溶劑都可以回收利用，降低了成本，減少了廢液的排放。總之，本方法操作簡單，產(chǎn)品易于純化及適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的提供了一種氘代芳腈基噻唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

本發(fā)明目的還提供了上述的一種氘代芳腈基噻唑衍生物的制備方法；

本發(fā)明的另一目的還提供了上述的一種氘代芳腈基噻唑衍生物的用途。

本發(fā)明的氘代芳腈基噻唑衍生物具有如下的結(jié)構(gòu)式：

其中，R⁵為H或D；

R⁴為H或D；

R³為H或D；

R²為H或D；

R¹為H或D；

并且在R¹，R²，R³，R⁴，和R⁵中至少有一個(gè)為D；所述的D表示氘代。

優(yōu)選R¹均為D，分子式如YL-001A所示：

優(yōu)選R¹、R²均為D，分子式如YL-002A所示：

優(yōu)選R¹、R²、R³均為D，分子式如YL-003A所示：

優(yōu)選R¹、R²、R³、R⁴均為D，分子式如YL-004A所示：

還可以優(yōu)選R¹、R²、R³、R⁴、R⁵均為D，分子式如YL-005A所示：

本發(fā)明所述氘代芳腈基噻唑衍生物可按如下步驟制備，包括：

使式Y(jié)L-00Xh

與式Y(jié)L-00Xd反應(yīng)：

生成化合物YL-00Xi：

化合物YL-00Xi在堿性條件水解生成化合物YL-X：