[發(fā)明專利]一種5-甲基異惡唑-4-甲酰氯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010509576.2
• 申請日: 2010-10-18
• 公開（公告）號: CN102002009A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發(fā)明（設計）人: 范傳文;王全亮;單衍強;楊同江;李斌;張笑弟
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D261/18
• 分類號: C07D261/18
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 趙會祥

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學領域，涉及來氟米特的一種關鍵中間體5-甲基異惡唑-4-甲酰氯的制備方法，以及制備高純來氟米特的方法。

發(fā)明背景

來氟米特，化合物名為N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異惡唑-4-甲酰胺，結構式如式I所示，是一種具有抗增殖活性的免疫調節(jié)劑，用于治療類風濕性關節(jié)炎，有助于改善關節(jié)疼痛等類風濕癥狀。

現(xiàn)有技術中有多篇文獻均公開了利用5-甲基異惡唑-4-甲酸與二氯亞砜反應，經過分餾純化得到中間體5-甲基異惡唑-4-甲酰氯，該中間體通過與對三氟甲基苯胺反應得到來氟米特的方法。比如WO03042193A1中公開了將5-甲基異惡唑-4-甲酸與重蒸的二氯亞砜混合，加入無水甲苯，在氮氣保護條件下回流反應。反應完成后，將得到的棕色溶液在85-90℃溫度下分餾，得到約8-10ml淡黃色油狀物。在氮氣保護條件下，將得到的淡黃色油狀物與對三氟甲基苯胺混合，用無水甲苯稀釋，降溫至0-4℃，向體系中滴加三乙胺，滴加完成后，室溫反應過夜。將產生的固體濾除，甲苯洗滌濾餅。母液用6MHCl洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去甲苯，得到淡黃色固體；用甲苯重結晶后可得含量為99.8％的來氟米特。其反應路線如下圖所示：

在WO0160363A1中公開了與上述相似的5-甲基異惡唑-4-甲酰氯的合成方法，但是在來氟米特合成步驟中，反應體系由有機相改為水相反應，降低成本，簡化操作。

現(xiàn)有技術的方法均采用了氯化亞砜作為氯代試劑制備關鍵中間體5-甲基異惡唑-4-甲酰氯。氯化亞砜作為氯代試劑的反應經典，也較完全；但氯化亞砜對設備的腐蝕較為嚴重，工業(yè)尾氣中含有大量窒息性的二氧化硫，屬于國家環(huán)保嚴格控制的氣體之一，三廢處理困難。而且，氯化亞砜的運輸和使用受到嚴格控制，對反應設備密封性要求很高，投資也較大，生產操作安全性差。

發(fā)明內容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術中存在的不足，提供一種工藝簡單、生產安全可靠、反應收率高、生產成本低、基本無三廢產生、適合于工業(yè)化生產的5-甲基異惡唑-4-甲酰氯的制備方法，以及用此方法制備的5-甲基異惡唑-4-甲酰氯用于制備高純來氟米特的方法。

本發(fā)明的技術方案如下：

本發(fā)明以5-甲基異惡唑-4-甲酸為起始原料，與氯代試劑在有機胺催化劑的作用下反應，制得5-甲基異惡唑-4-甲酰氯(中間體)，其中，所述氯代試劑是雙光氣或三光氣。

將該中間體5-甲基異惡唑-4-甲酰氯與對三氟甲基苯胺在水相體系中反應得到來氟米特粗品，將來氟米特粗品用乙醇與非水溶性有機溶劑的混合溶劑重結晶得到高純度的來氟米特。反應路線如下：

術語說明：

雙光氣，化學名氯甲酸三氯甲酯；

三光氣，化學名二(三氯甲基)碳酸酯。

更加詳細的制備方法說明如下：

一種5-甲基異惡唑-4-甲酰氯的制備方法，步驟如下：

(1)氯代試劑用有機溶劑I溶解，制成氯代試劑溶液，所述氯代試劑是雙光氣或三光氣；

(2)將5-甲基異惡唑-4-甲酸加入到有機溶劑II中，并加入有機胺催化劑，振搖，固體全部溶清，與步驟(1)制得的氯代試劑溶液混合，于0～60℃攪拌反應1-20h；

(3)反應完成后，抽濾除去不溶物，旋蒸母液，得到油狀物5-甲基異惡唑-4-甲酰氯。

本發(fā)明上述方法制備的5-甲基異惡唑-4-甲酰氯作為中間體制備高純來氟米特，繼續(xù)以下步驟：

(4)將對三氟甲基苯胺在水相體系中溶解，與步驟(3)得到的5-甲基異惡唑-4-甲酰氯于10～50℃保溫反應0.5～5h。反應結束后，抽濾，將得到的濾餅用體積比濃度為40-55％的乙醇打漿，抽濾得到固體粉末。室溫真空干燥，得到來氟米特粗品；

(5)將步驟(4)得到的來氟米特粗品用乙醇/非水溶性有機溶劑＝(1～3)∶1體積比的混合溶劑重結晶，冰浴析晶后，抽濾得到白色結晶性粉末，即來氟米特純品。

上述方法中，氯代試劑優(yōu)選三光氣。

上述方法中，反應物投料摩爾比為5-甲基異惡唑-4-甲酸∶三光氣∶有機胺＝1∶0.4～3∶0.5～1；優(yōu)選摩爾比5-甲基異惡唑-4-甲酸∶三光氣∶有機胺＝1∶(0.4～0.8)∶(0.8～1)。以雙光氣作為氯代試劑，其投料量為三光氣的1.5倍，其他原料加量不變。

上述方法中，所述的有機胺催化劑選自：三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶；優(yōu)選吡啶或三乙胺。有機胺的加量為催化量。