[發(fā)明專利]化合物氮1-[5-（丁基）-1，3，4-噻二唑-2-基]-氮3-（3-氯苯基）脲的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010508432.5
• 申請日: 2010-10-15
• 公開（公告）號: CN101972250A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李學(xué)軍;曹亞軍;鄒霞娟;潘燕;鐵璐;宋前流;高軍衛(wèi)
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號: A61K31/433
• 分類號: A61K31/433;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢;任鳳華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物氮1-[5-(丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-氮3-(3-氯苯基)脲的用途。

背景技術(shù)

腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移是瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤脫離后向周圍和(或)遠(yuǎn)處組織擴散的過程。侵襲與轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最主要的生物學(xué)特性，也是導(dǎo)致治療失敗、患者死亡的主要因素。因此，防治腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移在腫瘤的治療過程中具有非常重要的意義，是降低腫瘤死亡率的重要途徑之一。

腫瘤侵襲是一個復(fù)雜的動力學(xué)多步驟過程，它包括惡性腫瘤細(xì)胞從其原發(fā)位脫離、穿過細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular?matrix，ECM)和基底膜、進入淋巴、血管等過程，其中ECM和基底膜的降解是必需的步驟。腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移也是一個主動過程，在這一過程中腫瘤細(xì)胞黏附、運動及細(xì)胞外基質(zhì)的降解和新生血管生成是轉(zhuǎn)移能否發(fā)生的決定因素，也成為研制腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑的靶點，其中腫瘤細(xì)胞降解ECM的能力可能起著最為重要的作用。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix?metalloproteinases，MMPs)是人體內(nèi)降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellar?matrix，ECM)的主要酶類，參與腫瘤演進等眾多生理和病理過程。目前發(fā)現(xiàn)MMPs能降解幾乎所有的ECM成份。研究表明，腫瘤細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白中，MMP-2和MMP-9是降解型膠原最主要的酶，其在腫瘤的新生血管形成、腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移灶的形成過程中均起重要作用。MMPs的作用受眾多因素的調(diào)控，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(matrix?metalloproteinase?inhibitors，MMPIs)是近年來抗腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移藥物研究的熱點。目前的研究結(jié)果也提示人們可以通過阻斷MMPs的作用來抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到控制和治療腫瘤的目的。

基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2的氨基酸序列如SEQ?ID?NO：1所示。基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9的氨基酸序列如SEQ?ID?NO：2所示。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供式I所示化合物的兩種用途。

本發(fā)明所提供的式I所示化合物的用途之一為其在制備抑制腫瘤的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

上述應(yīng)用中，所述抑制腫瘤為抑制腫瘤的生長、遷移和/或侵襲。

上述應(yīng)用中，所述抑制腫瘤的生長為抑制腫瘤的瘤重，所述抑制腫瘤的遷移和/或侵襲為抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)目。

上述應(yīng)用中，所述腫瘤為前列腺癌或肺癌。

本發(fā)明所提供的式I所示化合物的用途之二為其在制備抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

上述應(yīng)用中，所述抑制基質(zhì)金屬蛋白酶為抑制腫瘤中的基質(zhì)金屬蛋白酶。

上述應(yīng)用中，所述抑制基質(zhì)金屬蛋白酶為抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性和/或抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)。

上述應(yīng)用中，所述腫瘤為前列腺癌或肺癌。

上述應(yīng)用中，所述基質(zhì)金屬蛋白酶為MMP-2和/或MMP-9。

上述應(yīng)用中，所述腫瘤為腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞；所述腫瘤組織為肺癌原發(fā)瘤組織；所述腫瘤細(xì)胞為前列腺癌細(xì)胞系PC-3M。

實驗證明，本發(fā)明的化合物能顯著抑制腫瘤組織中基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2/9的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。因此，本發(fā)明化合物在抑制腫瘤領(lǐng)域具有重要意義，在臨床應(yīng)用中具有廣闊前景。

附圖說明

圖1為新化合物XJ-6-A對Lewis荷瘤小鼠肺泡完整性的影響；

圖2為XJ-6-A對Lewis荷瘤小鼠腫瘤組織及PC-3M細(xì)胞中MMP2/9活性的影響；

圖3為XJ-6-A對Lewis荷瘤小鼠腫瘤組織中MMP2/9蛋白表達(dá)的影響；

圖4為XJ-6-A對細(xì)胞劃痕損傷后PC-3M細(xì)胞遷移率的影響；

圖5為XJ-6-A對前列腺癌細(xì)胞系PC-3M細(xì)胞中MMP2/9表達(dá)的影響。

圖6為新化合物XJ-6-A的合成路線。

具體實施方式

下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。

下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。

實施例1、化合物(XJ-6-A)的制備及鑒定

化合物合成路線如圖1所示。

一、制備方法

5-正丁基-2-氨基-1，3，4-噻二唑II的制備按文獻(xiàn)<胡秉方，李增民，高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報，1987，8(9)，802>方法進行，公眾可從北京大學(xué)獲得。間氯取代苯基異氰酸酯購自Sigma。