[發明專利]2’-氟-4’-疊氮-核苷類似物或其鹽的藥物應用

有效

• 申請號: 201010506595.X
• 申請日: 2010-10-08
• 公開（公告）號: CN102000103A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發明（設計）人: 常俊標;王慶瑞;江金花;宋傳君;鄭立運;王強;趙志鴻;祁秀香;張艷;王寧
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K31/7068
• 分類號: A61K31/7068;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明涉及核苷類似物的應用，尤其涉及2’-氟-4’-疊氮-核苷類似物或其鹽的藥物應用，屬藥物化學領域。

背景技術

核苷類似物是一類重要的具有抗HIV活性的化合物，已成為國內外研究熱點。但這些藥物均存在一定的缺陷，一方面是藥效有限，另一方面是長期服用有嚴重的毒副作用，并且會產生耐藥性。因此，新型核苷類似物的合成、研究依然是一個重要的研究方向，含有氟的核苷類似物即為其中的一類，國外也有相關研究報道(Clark，J.PCT?Patent?Appl.，WO?2005003174；Ismaili，H.M.A.PCT?Patent?Appl.，WO?0160315A22001)。本發明人長期從事核苷類似物的相關研究，于2007年8月申請了發明專利“2’-氟-4’-取代核苷類似物、其制備方法及其應用”(ZL200710137548.0)，目前已授權，該類化合物經證實有抗HIV和抗HBV及HCV活性，具有制備抗HIV和抗HBV及HCV病毒藥物的開發應用前景，但未發現此類藥物具有抗腫瘤活性。治療腫瘤的藥物種類繁多，普遍存在毒副作用較大、容易對患者產生耐藥性的缺點，目前急需開發尋找活性高、毒副作用小、不易對患者產生耐藥性的新型抗腫瘤藥物。

發明內容

本發明目的在于提供一種活性高、毒副作用小、不易對患者產生耐藥性的含2’-氟-4’-疊氮核苷類似物在制備腫瘤藥物方面的應用，為含氟核苷類似物的研究開發奠定基礎，同時對提升我國自主知識產權藥物的開發具有重要意義。

為實現本發明目的，本發明研究人員在專利“2’-氟-4’-取代核苷類似物、其制備方法及其應用”(ZL200710137548.0)的基礎上又進一步對此類化合物進行了大量的活性篩選試驗，發現2’-氟-4’-疊氮核苷類似物具有較好的抗腫瘤活性，可以應用于抗腫瘤藥物的制備。該2’-氟-4’-疊氮核苷類似物具有如下結構：

該化合物ESI-MS：287[M+H]，性質：淺黃色固體，熔點100-101℃。

該化合物或其5’-磷酸酯可以與有機酸或無機酸反應形成鹽，以鹽的形式存在。

本發明核苷類似物(FNC)或其鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用，將其應用于制備治療結腸癌(HT-29)，肝癌(HepG2、SMMC7721)，胃癌(SGC7901)、肺癌(A549)，乳腺癌(MCF-7)、宮頸癌(Hela)、食管癌(Eca-109)、急性白血病(HL60)、慢性白血病(K562)、B細胞淋巴瘤(G-519)、淋巴瘤(REN)等抗腫瘤藥物中。通過初步動物體內外試驗結果表明：FNC對多種人癌細胞及動物移植性腫瘤均具有明顯的抑制作用。在相同條件下FNC的抗腫瘤作用與5-Fu、DDP相比療效較好。FNC在有效劑量的情況下對動物骨髓造血功能無明顯影響，而5-Fu及DDP則有明顯的抑制作用，骨髓抑制是導致臨床腫瘤化療失敗的最重要因素之一。本發明FNC屬高效低毒的新型抗腫瘤藥物，FNC水溶性較好，可制成注射劑，也可制成口服途徑給藥劑型。劑型包括：靜脈用藥小水針劑、大輸液、凍干粉針、片劑、膠囊劑(普通膠囊、微型膠囊、軟膠囊)、滴丸、緩釋制劑及納米制劑等劑型。

以本發明核苷類似物(FNC)或其鹽為活性成分，與醫學上可接受的藥用輔料、賦形劑等混配、組合，制成上述各種劑型；也可以與其他抗腫瘤藥物共同作為活性成份，與醫學上可接受的藥用輔料、賦形劑等混配、組合，制成上述各種劑型。

靜脈用藥小水針劑：將100g本發明核苷類似物(FNC)或其鹽加碳酸氫鈉、苯甲醇、亞硫酸氫鈉與注射用水以1∶4比例混配，消毒分裝成針劑，制成注射劑。規格：3mg/2ml。臨床擬用量：6mg/日，2次/日。

大輸液：將12mg本發明核苷類似物(FNC)或其鹽與注射用水以4.8mg∶100ml比例混配，再加0.15％的活性炭脫色，過濾至澄明，灌裝封口制成大輸液，熱壓滅菌。規格：12mg/250ml，臨床擬用量：12mg/日。

注射用凍干粉針：將100mg本發明核苷類似物(FNC)或其鹽加水解明膠、甘露醇、葡萄糖酸鈣、半胱氨酸等用注射用水溶解后，無菌過濾，分裝于安瓿中，每支10ml，冷凍干燥后封口，臨用前用氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液溶解后滴注。規格：100mg(含量12mg)。臨床擬用量：12mg/日。

片劑：將本發明核苷類似物(FNC)或其鹽與微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂等稀釋劑、潤滑劑混配，按公知的制片技術和裝備，經過標準的凹沖壓成片，制成片劑。規格：0.1g/片(含量10mg/片)。臨床擬用量：20mg/日，2次/日。