[發明專利]一種鹽酸纈更昔洛韋的制備方法

有效

• 申請號: 201010504756.1
• 申請日: 2010-10-09
• 公開（公告）號: CN101955481A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: 歐仁樹;任洪發;林曉;王海波;王曉明
• 申請（專利權）人: 廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 羅曉林;楊利娟

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是鹽酸纈更昔洛韋的一種新的制備方法。?

背景技術

鹽酸纈更昔洛韋是一種新型抗病毒藥物，是更昔洛韋的前體藥物，主要用于治療HIV感染者(AIDS患者)因感染巨細胞病毒(CMV)所致急性視網膜炎，以及預防高危實體器官移植患者的CMV感染。纈更昔洛韋的口服生物利用度比更昔洛韋高出很多，且毒性大大降低，目前國內還沒有該藥品上市，具有廣闊的市場前景。?

目前鹽酸纈更昔洛韋主要制備生成方法有：1.以更昔洛韋為原料，直接與N-芐氧基羰基-L-纈氨酸-N-酰基酸酐(或N-芐氧羰基-L--纈氨酸)縮合，通過控制反應條件得到更昔洛韋單酯，再經氫化還原合成鹽酸纈更昔洛韋；2.以更昔洛韋為原料，先用原酸酯保護一個羥基，再與N-芐氧羰基-L-纈氨酸與另一個羥基縮合，得到雙酯酯，然后通過水解反應和氫化還原反應合成鹽酸纈更昔洛韋。3.以嘌呤類化合物為原料，與活潑親電試劑反應得到更昔洛韋的單酯產物，然后經加氫和脫保護制得鹽酸纈更昔洛韋。方法1反應過程有雙酯產生，而單酯與雙酯的分離較困難，不利于工業化生產。方法2所用的原酸酯價格昂貴，且脫保護基較困難。方法3工藝繁瑣，成本太高，不利于工業化生產。?

發明內容

針對上述缺點，本發明要解決的技術問題是提供一種一種高純度、高收率的鹽酸纈更昔洛韋的制備方法。?

為解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案是：一種鹽酸纈?更昔洛韋Ⅰ的制備方法，步驟為：①三氯氧磷溶于惰性溶劑中，與醇液反應，得到磷酰二鹵Ⅱ；②將更昔洛韋與步驟①的磷酰二鹵Ⅱ反應得到更昔洛韋單酯Ⅲ；③將步驟②的更昔洛韋磷酸單酯Ⅲ與N-芐氧羰基-L-纈氨酸酯化得到更昔洛韋雙酯Ⅳ；④將步驟③的更昔洛韋雙酯Ⅳ酸化脫磷酸得N-芐氧羰基-L-纈氨酸更昔洛韋單酯Ⅴ；⑤最后將步驟④的產物通過氫化反應制得鹽酸纈更昔洛韋理Ⅰ；?

所述的鹽酸纈更昔洛韋Ⅰ的分子結構式為：?

所述磷酰二鹵Ⅱ的分子結構式為：?

所述更昔洛韋單酯Ⅲ的分子結構式為：?

所述更昔洛韋雙酯Ⅳ的分子結構式為：?

所述N-芐氧羰基-L-纈氨酸更昔洛韋單酯Ⅴ的分子結構式為：?

以上種式中，R是(CH₃)₃C-、(C₆H₅)₃C-、CH₂CH₂Cl、CNCH₂CH₂、2，2，2-Cl₃CCH₂中的一種。?

進一步：在上述鹽酸纈更昔洛韋Ⅰ的制備方法中，它的具體步驟為：①將三氯氧磷溶于惰性溶劑中，冷卻至0℃以下，滴加醇，然后自然升溫至室溫反應3-4小時，先減壓蒸餾去掉低沸點溶劑，再用油泵減壓蒸餾，收集分餾，得到磷酰二鹵Ⅱ；②將磷酰二鹵Ⅱ溶于惰性溶劑中，冷卻至0℃以下，在氮氣保護下，加入更昔洛韋，再加入除酸劑，然后升溫于20-50℃反應4-6小時，將反應物倒入冰水中，用有機溶劑提取出更昔洛韋單酯Ⅲ，減壓蒸掉溶劑，得到更昔洛韋單酯Ⅲ，所述的更昔洛韋與除酸劑的重量比是100∶5-15；③將更?昔洛韋單酯Ⅲ加入到惰性溶劑中，冷卻至5℃以下，依次加入纈氨酸CBZ-L-Val，4-二甲氨基吡啶DMAP，1，3-二環己基碳化二亞胺?DCC，保溫反應5-6小時，過濾，濾液90-110℃減壓濃干，降溫至50-60℃時加入醇攪拌溶清，緩慢降溫至5-10℃抽濾，烘干得更昔洛韋雙酯Ⅳ；④將更昔洛韋雙酯溶于醇中，加入酸，于50-100℃反應3-4小時，然后蒸出大部分醇，室溫加水，降溫過濾，烘干得N-芐氧羰基-L-纈氨酸更昔洛韋單酯Ⅴ。⑤將N-芐氧羰基-L-纈氨酸更昔洛韋單酯和鈀碳加入到冷卻的醇中，加入酸，抽真空至-0.08Mpa，然后充氫，室溫反應5-10小時，過濾，濾液減壓濃干溶劑，加入水和醇升溫溶清，降溫析晶，降溫至0℃以下過濾，烘干得產品鹽酸纈更昔洛韋Ⅰ；上述各步驟中的所述的醇甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、戊醇中的一種或幾種；所述的酸是鹽酸、硫酸、苯磺酸中的一種或幾種。上述鹽酸纈更昔洛韋Ⅰ的制備方法，的反應機理為?