[發明專利]噻唑酰胺類化合物及其在制備抗惡性腫瘤藥物中的用途

無效

• 申請號: 201010503048.6
• 申請日: 2010-09-29
• 公開（公告）號: CN101948467A
• 公開（公告）日: 2011-01-19
• 發明（設計）人: 殷建明;朱惠霖
• 申請（專利權）人: 蘇州波銳生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 汪青

技術領域

本發明涉及噻唑酰胺類化合物以及它們在制備抗惡性腫瘤藥物中的用途。

背景技術

蛋白酪氨酸激酶(protein?tyrosine?kinase，PTK)通過磷酸化以激活下游信號蛋白，進而調控細胞反應。當信號蛋白活性過高時，會引起異常的細胞生長和分化。因此，酪氨酸激酶的異常調控與許多腫瘤的侵襲和不良預后有著密切關系，是惡性腫瘤的重要特征。

已知，式(I)表示的化合物，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(又稱達沙替尼或BMS-354825)是一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑，例如Src激酶抑制劑，并且可以用于治療免疫和腫瘤疾病。式(I)表示的化合物還是BCR/ABL抑制劑和/或ABL抑制劑。抑制Scr和/或BCR/ABL的化合物可以用于治療癌癥，例如CML和ALL。

美國專利號6,596,746對上述式(I)表示的化合物及其制備進行了描述。美國專利申請系列號11/051,028也對該化合物進行了描述，其中認為該化合物是一種理想的一水合結晶形式。

目前，式(I)表示的化合物即達沙替尼在口服后，存在非常明顯的首過效應，其生物利用度只有14-34％左右，因此，其使用劑量一般較大，在一定程度上增加了副作用和加重病人的治療成本。另外，達沙替尼的水溶解度非常低，只有0.008mg/ml，這在很大程度上影響到達沙替尼的制劑制備及其生物利用度。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種新的噻唑酰胺類化合物，其是一種副作用較小、生物利用度高的蛋白酪氨酸激酶抑制劑。

為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：

一種噻唑酰胺類化合物及其可藥用鹽，其如式(I)所示，

其中：R¹代表-CH₃或-CD₃；

R_N代表氫(a)或下列各式表示的基團：

-C_nH_2n+1(b)；-C_mD_2m+1(c)；-CO-R²(d)，

其中，n、m為1、2、3、4、5或6；R²為C₁～C₆烷基或C₁～C₆烷氧基。

根據本發明的一個具體方面，噻唑酰胺類化合物具有如下結構式：

根據本發明，(b)表示-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)CH₃、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-(CH₂)₃CH₃、-(CH₂)₄CH₃、-(CH₂)₅CH₃、-(CH₂)₂CH(CH₃)CH₃、-CH₂C(CH₃)₃、-C(CH₃)₃或-CH₂CH₂C(CH₃)₃。