[發明專利]一種2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制備方法

無效

• 申請號: 201010501516.6
• 申請日: 2010-10-11
• 公開（公告）號: CN101948454A
• 公開（公告）日: 2011-01-19
• 發明（設計）人: 李巖;李丕永;林泉生;耿磊;尚積金
• 申請（專利權）人: 山東鄒平大展新材料有限公司
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 宋玉霞

技術領域

本發明屬于藥物決奈達隆中間體的技術領域，具體為涉及2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制備方法，該化合物可用于制備治療心率失常特效藥物決奈達隆。

背景技術

決奈達隆（dronedarone?hydrochloride），化學名為2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃，是由法國公司開發的極化抑制劑，臨床主要用于治療心率失常。其結構和特征與心血管藥胺碘酮類似，因不含碘，其親脂性較低。它既保持了胺碘酮的療效，又沒有胺碘酮的不良反應，是胺碘酮的替代更新藥物。隨著社會進程的加快，人們承受的壓力越來越大，我國心血管疾病患者的數量也不斷的增加。因此開發決奈達隆將會帶來較好的經濟效益和社會效益，其化學結構式如下式所示：

決奈達隆

2-正丁基-5-硝基苯并呋喃為合成決奈達隆的關鍵中間體，其結構式如下：

專利WO03040120中報道了合成2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的方法，該制備方法的工藝步驟為：以?2-(2-甲酰基-4-硝基苯氧基)正己酸為原料，經過成環反應得2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。但該方法成本較高,?產率低，產率為62%。其步驟如下述所示：

鑒于決奈達隆的藥學價值及良好的市場前景，尋求一種能以良好收率、可控性強、成本低的合成2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的有效方法是勢在必行的。

發明內容

本發明的目的在于針對上述存在的問題而提供一種2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制備方法。

本發明提供一種制備2-正丁基-5-硝基苯并呋喃(式Ⅰ化合物)的方法，包括以下步驟：

Ⅰ

??在反應溶劑中，在催化劑存在的條件下，將2-(2-甲酰基-4-硝基苯氧基)正己酸與酸酐（式Ⅱ化合物），在反應溫度下，進行反應，生成2-正丁基-5-硝基苯并呋喃，

?????????????????????????Ⅱ

?????其中，R₁和R₂代表C₁～C₄烷基，R₁和R₂可以相同，也可以不同。

???????

所述的酸酐為乙酸酐、丙酸酐、異丁酸酐中的一種或幾種，優選為乙酸酐。

所述的催化劑為乙酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種或幾種的混合物，優選為乙酸鈉。

所述的反應溶劑為甲酸、乙酸、丙酸中的一種或幾種的混合物。

所述的反應溫度為室溫至溶劑的回流溫度，優選為溶劑的回流溫度。

?本發明的有益效果為：采用本發明的方法制備式Ⅰ化合物，反應的收率較高，達到85.1%，產品的純度高，HPLC純度為98.6%，可以實現高效、經濟地規模化生產式Ⅰ化合物；并且本發明工藝條件合理，操作簡單，生產成本低，基本無三廢，具有較大的實施價值和社會經濟效益。

對本發明的到的產物，進行檢測，其數據如下：

¹H?NMR?(DMSO-d6)?δ:?0.92?(t,?3H,CH₃),?1.26?(m,?2H,CH₂-CH₃),?1.68?(m,2H,CH₂-CH₂-CH₃),?2.86?(m,2H,CH₂-C＝),?7.74?(d,?J?=?9?Hz?1H,ArH),?8.15?(dd,?J?=?9?Hz,?J?=?2.5?Hz?,1H,ArH),?8.49?(d,?J?=?2.5?Hz,?1H,ArH)

?具體實施方式

下面通過具體實施例對本發明的技術方案進行詳細的說明，以下的實施例在于詳細的說明本發明的技術方案，而非限制本發明。

實施例1

將56.3克2-(2-甲酰基-4-硝基苯氧基)正己酸加入到300毫升乙酸和300毫升乙酸酐中，加入164克無水乙酸鈉。回流反應6小時，反應完畢，冷卻至室溫，加入1升蒸餾水洗滌。然后用沸程為60-90℃的石油醚萃取，將所得石油醚溶液濃縮得到2-正丁基-5-硝基苯并呋喃，為黃色油狀液體37.3克，收率85.1%。HPLC純度為98.6%。